Identification and biological validation of natural TGR5 agonists
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Bile acids were shown to have antiobesity properties by increasing energy expenditure via activation of a membrane bile acid receptor, TGR5. In this thesis studies, potent TGR5 agonist was widely explored for pharmacological applications of the treatment of metabolic diseases. In the first study, the structure-activity relationship study was performed using 80 natural bile acids, bile acid derivatives. Not only structural feature of bile acid on TGR5 activation, but also several TGR5 agonists were identified as potent TGR5 selective agonists in this study. In the second study, the author paid an attention to a phytosterol, gugulsterone (GS) known as a metabolic modulator. Its effect was reported to be mediated by another bile acid receptor FXR but the author found that GS was a potent TGR5 ligand. Biological activity of GS on Dio2 activation and enhancement of oxygen consumption was observed in animal model and in cell model. This study showed diversity of drug development targeted to the two bille acid receptor, TGR5 and FXR. In the third study, the author attempted screening of TGR5 agonists using 29 plant extracts as a source of compound library. This assay revealed that 21 out of 29 crude extracts were positive. The author succeeded to purify and identify an active compound from one of the positive extract by means of flash chromatography and subsequently NMR analysis. The active compound showed antiobesity effects in an animal. Thus the author could identify the several compounds as potent TGR5 agonists, which could find the pharmacological applications in the future.
Abstract FR:
Les acides biliaires agissent comme des molécules anti-obésité, en augmentant la dépense énergétique via l’activation d’un récepteur membranaire pour les acides biliaires, le TGR5. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié extensivement différents agonistes pour le TGR5, ainsi que leurs propriétés pharmacologiques, en particulier pour leur utilisation potentielle dans le traitement des maladies métaboliques. Dans la première étude, nous avons établi les relations structure / activité sur le TGR5 pour plus de 80 acides biliaires (et dérivés) naturels. Ce travail a permis d’identifier les caractéristiques structurales que devaient présenter les acides biliaires pour activer le TGR5, et en outre a permis l’identification de plusieurs agonistes puissants pour le TGR5. Dans une deuxième étude, nous nous sommes intéressés à un phytostérol, la gugulstérone (GS), connue pour ses effets régulateurs sur le métabolisme. Nous avons montré que GS est également un puissant agoniste du TGR5. Biologiquement, GS active Dio2 et augmente la consommation d’oxygène chez l’animal et dans des modèles cellulaires. Dans la troisième étude, nous avons criblés des extraits de plantes afin d’identifier d’autres agonistes du TGR5. Ce criblage a permis d’identifier 21 plantes activant le TGR5 dont une pour laquelle une sélection bio-guidée nous a permis d'identifier une molécule originale agoniste du TGR5 dont la structure a été confirmé par RMN. Cette molécule a été testée chez l’animal et a révélé des propriétés anti-obésité. L’ensemble de ce travail a permis d‘identifier plusieurs agonistes puissants du TGR5, lesquels pourraient servir de base à un développement pharmaceutique dans le futur.