Altérations épigénétiques et rôle du facteur de transcription UHRF1 dans les cellules-hôtes infectées par Toxoplasma gondii
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Abstract EN:
Toxoplasmosis, caused by a parasite, Toxoplasma gondii, is one of the most common infections in France:about 50% of the adult population is infected and it is estimated that 200,000-300,000 new infections occur each year, 15-20% which are symptomatic. The severity of infection is due to the risk of fetal transmission of the parasite in cases of infection during pregnancy and the risk of reactivation in the case of immunosuppression. There is no efficient treatment for the intracellular forms of the parasite and no vaccine. T. Gondii is an obligate intracellular parasite that interferes with the molecular signaling pathways of host cells and alters several physiological processes such as differentiation, apoptosis and proliferation. The transcription factor UHRF1 (ubiquitin-like, containing PHD and RING finger domains, 1) is a key cell cycle regulator. It’s also a "methyl-CpG-binding protein” that gives it a crucial role in the replication of the epigenetic code. The molecular mechanisms by which the parasite affects the host cell remain poorly understood. We observed that infection with T. Gondii leads to an inhibition of proliferation of host cells due to cell cycle arrest in G2 phase. This results in a decrease of expression of cyclin B and a sharp increase in UHRF1 in host cells. Inhibition of UHRF1 by SiRNA in host cells induces a significant decrease in parasite growth. We observed an increase in binding of UHRF1 to cyclin B promoter during infection with T. Gondii. UHRF1 could be responsible for the repression of cyclin B gene, leading to cell cycle arrest. T. Gondii is able to modulate gene expression by interfering with two important epigenetic modifications, methylation and histone modifications. UHRF1 is a transcription factor that connects these two epigenetic modifications. This would make UHRF1 a powerful tool that would allow the parasite to exploit the genome of the host cell. Activating UHRF1 involved the transcription factor NF-kB and a factor based on the parasite rhoptries.
Abstract FR:
La toxoplasmose, pathologie due à un parasite, Toxoplasma gondii, est l’une des infections les plus fréquentes en France:environ 50 % de la population adulte est infectée et on estime que 200 000 à 300 000 nouvelles infections surviennent chaque année dont 15 à 20 % sont symptomatiques. La gravité de l’infection est liée au risque de transmission fœtale du parasite en cas de contamination en cours de grossesse et au risque différé de réactivation sous l’effet d’une immunodépression. Il n’existe aucun traitement efficace visant les formes intracellulaires du parasite et aucun vaccin. T. Gondii est un parasite intracellulaire obligatoire qui interfère avec les voies de signalisation moléculaires des cellules-hôtes et altère de nombreux phénomènes physiologiques comme la différenciation, l’apoptose et la prolifération. Le facteur de transcription UHRF1 (Ubiquitin-like, containing PHD and RING finger domains, 1) est un des principaux régulateurs du cycle cellulaire. Il présente des propriétés de « methyl-CpG-binding protein » qui lui confère un rôle crucial dans la réplication du code épigénétique lors de la prolifération cellulaire. Les mécanismes moléculaires par lesquels le parasite agit sur la cellule-hôte restent peu connus. Nous avons observé que l’infection par T. Gondii conduit à une inhibition de la prolifération des cellules-hôtes due à un arrêt du cycle cellulaire en phase G2. Ceci s’accompagne d’une diminution d’expression de la cycline B et d’une forte augmentation d’UHRF1 dans les cellules-hôtes. L’inhibition d’UHRF1 par des SiRNA induit une baisse significative de la croissance parasitaire. Nous avons observé une augmentation de liaison d’UHRF1 au promoteur de la cycline B au cours de l’infection par T. Gondii. UHRF1 pourrait donc être responsable de la répression du gène de la cycline B conduisant à l’arrêt du cycle cellulaire. T. Gondii est un parasite unique, capable de moduler l’expression des gènes en interférant avec deux modifications épigénétiques importantes que sont la méthylation et la modification des histones. Or UHRF1 est un facteur de transcription qui relie ces deux modifications épigénétiques. Ceci ferait d’UHRF1 un outil puissant qui permettrait au parasite d’exploiter le génome de la cellule-hôte. L’activation d’UHRF1 ferait intervenir le facteur de transcription NF-kB et un facteur parasitaire issu des rhoptries.