Abstract FR:

L’étude des mécanismes conduisant à la mort cellulaire suscite un intérêt croissant dans l’élaboration de nouvelles thérapeutiques du cancer car elle conditionne leur action. D’autre part, les combinaisons entre les radiations à transfert linéique d’énergie (TLE) faible utilisées en radiothérapie conventionnelle et certaines drogues utilisées en chimiothérapie ont fait preuve d’une grande efficacité. En particulier, les associations entre les radiations et les sels de platine ont fait l’objet d’un nombre important de travaux de recherche. En revanche, les combinaisons entre les radiations à TLE élevé (radiations particulaires qui provoquent plus de dommages cellulaires particulièrement au niveau de l’ADN) et la chimiothérapie ont rarement été étudiées jusqu’ici, et ce en dépit de leur intérêt dans la définition de protocoles combinant la chimiothérapie et l’hadronthérapie (qui met en oeuvre des particules à TLE élevé). Ceci a motivé notre démarche consistant à combiner des neutrons rapides (radiations à TLE élevé) et des sels de platine utilisés en chimiothérapie, afin de déterminer les éventuels avantages qui peuvent être obtenus, ainsi que les mécanismes de mort cellulaires impliqués dans ces effets. Dans un premier temps, mon travail a consisté à étudier les conséquences, sur la survie de cellules lymphocytaires en culture, d’associations entre une irradiation par des neutrons rapides, produits au cyclotron de Louvain-la-Neuve, et le cisplatine (CP). Nos résultats, obtenus avec la lignée lymphoïde murine RDM4, ont montré que l’association entre des neutrons rapides et le CP provoquait un accroissement de l’apoptose. Cependant, l’apoptose n’est pas l’unique responsable de cette cytotoxicité, puisque la sénescence prématurée y contribue de manière équivalente. Nous avons ensuite sélectionné la lignée U-87, issue d’un glioblastome humain et connue pour sa radiorésistance. Avec ces cellules, j’ai confirmé que le CP provoquait une potentialisation importante de l’effet des neutrons rapides, qui fait intervenir les deux types de mort cellulaire précités. Dans une troisième étape de ce travail, j’ai introduit un autre sel de platine, dit de « troisième génération » : l’oxaliplatine (OX), utilisé principalement pour le traitement de cancers colorectaux. La combinaison entre les neutrons rapides et l’OX provoque une forte diminution de la survie clonogénique. Mais, contrairement au CP, il n’y a pas augmentation de l’apoptose. En revanche, les cellules cotraitées par l’OX et les neutrons rapides ont un cycle anormal. Il y a inhibition du passage à la phase S provoquée par une surexpression de p21 et p53. Une autre approche a consisté à déterminer si l’oxaliplatine amplifiait le nombre de coupures double brin d’ADN induites par les neutrons rapides. Dans ces expériences, j’ai utilisé un anticorps reconnaissant la forme phosphorylée d’H2AX, une histone qui, après activation, intervient dans la réparation de ces cassures très dangereuses pour la cellule. Les résultats indiquent que ces coupures dans l’ADN sont plus abondantes après cotraitement, et que la cytotoxicité de l’association oxaliplatine + neutrons rapides pourrait donc être liée à ces dommages difficilement réparables. Enfin, l’efficacité d’un traitement combinant l’oxaliplatine aux neutrons rapides a été évaluée in vivo, sur des souris porteuses de tumeurs U-87. Les souris recevaient, deux heures avant d’être irradiées à 4 Gy, une injection d’OX. Trente jours après l’irradiation, elles étaient sacrifiées et le volume et le poids des tumeurs étaient mesurés. Chez les souris co-traitées, l’évolution tumorale a été fortement réduite puisque ces animaux ont développé des tumeurs quatre fois plus petites que les souris contrôles et trois fois moins grosses que celles seulement irradiées. Ces résultats soulignent l’intérêt d’un tel cotraitement et ouvrent des perspectives d’application en hadronthérapie