Impact d'une exposition au fer sur la transmission glutamatergique et le métabolisme de l'APP : implication dans la maladie d’alzheimer
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Abstract EN:
Altered neuronal calcium homeostasis affects metabolism of amyloid precursor protein (APP), leading to increased production of β-amyloid (Aβ), and contributing to the initiation of Alzheimer’s disease (AD). Here, we report that prolonged activation of extrasynaptic NMDAR, dramatically increased the neuronal production of Aβ. This effect was preceded by a shift from APP695 to Kunitz protease inhibitory domain (KPI) containing APPs (KPI-APPs), isoforms exhibiting an important amyloidogenic potential. Conversely, after synaptic NMDAR activation, we failed to detect any KPI-APP expression and neuronal Aβ production was not modified. We found that modification of neuronal APP expression pattern triggered by extrasynaptic NMDAR activation was regulated at an alternative splicing level involving calcium/calmodulin-dependent protein kinase IV. Memantine dose-dependently inhibited extrasynaptic NMDAR-induced KPI-APPs expression as well as neuronal Aβ release. In recent years, the interest in the potential role of iron exposure in the pathogenesis of AD has grown exponentially. In the present study, we showed that exposure to iron leads to an important modification of neuronal APP expression pattern by promoting the expression of APP-KPI isoforms. This induction was accompanied by an increase in Aβ release in the culture medium and in vivo. Number of plaques an Aβ load was also increased in an AD mouse model. Calcium imaging also revealed a perturbation of synaptic NMDAR mediated response after iron treatment. Altogether, these data suggest that extrasynaptic NMDAR activation promotes KPI-APP expression leading to neuronal Aβ release, and that iron homeostasis deregulation can be a risk factor for developing AD.
Abstract FR:
Une dérégulation de l’homéostasie calcique modifie le métabolisme de la protéine précurseur du peptide amyloïde (APP) et la production neuronale d’Aβ, contribuant à la mise en place de la maladie d’Alzheimer (MA). Dans ce travail, nous montrons qu’une activation sélective des NMDAR extrasynaptiques entraîne l’expression d’une isoforme d’APP normalement absente dans les neurones (APP-KPI) présentant un potentiel amyloïdogénique élevé ainsi qu’une production accrue d’Aβ. Cet effet n’est pas observé après activation des NMDAR synaptiques. Cette modification du profil d’expression d’APP induite par les récepteurs extrasynaptiques est le résultat d’un épissage alternatif faisant intervenir la ‘calcium/calmodulin-dependent protein kinase IV’. Enfin, la mémantine se révèle efficace pour inhiber ce mécanisme. Le rôle du fer dans la physiopathologie de la MA est l’objet d’études intenses depuis quelques années. Dans notre travail, nous montrons qu’une exposition prolongée de neurones en culture en présence de fer entraîne une modification du profil d’expression d’APP avec l’induction de l’isoforme APP-KPI. Cette modification est accompagnée d’une augmentation de la production d’Aβ dans le milieu de culture ainsi que dans le cortex de souris traitées par du fer pendant un mois. L’administration de fer à des lignées de souris Alzheimer entraîne par ailleurs une augmentation du nombre de plaques amyloïdes. Des expériences d’imagerie calcique montrent une perturbation par le fer de la réponse des NMDAR synaptiques. L’ensemble de ces résultats montre qu’une activation des NMDAR extrasynaptiques modifie le métabolisme d’APP et la production neuronale d’Aβ et qu’une dérégulation de l’homéostasie du fer est un facteur de risque important dans le développement de la MA.