Abstract FR:

L'élaboration de nouvelles thérapies contre le diabète nécessite la compréhension des bases moléculaires de la résistance à l'insuline. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à la Myotubularine, une phosphatase mutée dans la myopathie myotubulaire liée au chromosome X. Nous avons montré que cette enzyme déphosphoryle spécifiquement la position D3 des phosphatidylinositol (3) et (3,5)-phosphate [PI(3)P et PI(3,5)P2]. De plus, nous avons observé que la surexpression de la Myotubularine dans les cellules musculaires L6 inhibe la translocation du transporteur de glucose GLUT4 à la membrane plasmique. Dans une deuxième partie, j'ai étudié l'effet d'une exposition prolongée à l'insuline sur le niveau des protéines Insulin Receptor Substrate-1/2 (IRS-1/2). Cette étude, réalisée dans des cellules musculaires et adipocytaires, a permis de mettre en évidence des différences de régulation entre IRS-1 et IRS-2 mais également une spécificité cellulaire de ces mécanismes. Notamment, dans les adipocytes 3T3L1, l'inhibition des histones déacétylases (HDACs) empêche en partie la baisse de la quantité de protéine IRS-1 (dégradation), probablement via une acétylation d'IRS-1. En revanche, dans les cellules musculaires L6, l'inhibition des HDACs empêche la baisse de la quantité d'ARNm d'IRS-1, mais pas d'IRS-2, vraisemblablement via acétylation de la chromatine au niveau de ce gène. L'ensemble de nos résultats démontre que la transduction du signal de l'insuline est régulée de façon importante au niveau des D3-phosphoinositides et des protéines IRS. Cette étude a en outre permis de mettre en évidence, pour la première fois que les HDACs participent à la régulation des composants de la voie de signalisation de l'insuline par l'hormone elle-même.