Implication de la voie GSK3β/béta caténine dans la sortie de l'état souche vers un état plus différencié des cellules initatrices de gliome
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Abstract EN:
Glioblastomas multiforme (GBM) are the most frequent primary brain tumors in the adult, highly infiltrative and characterized by an extensive vascularization. These tumors are considered incurable owing to their strong resistance towards conventional treatments. Subpopulations of cancer stem-like cells, so called glioma initiating cells (GiCs) in the case of gliomas, have been implicated in the resistance to drugs and radiotherapy. Targeting GiCs by forcing their exit from stemness towards a more differentiated state seems to be an efficient way to inhibit glioma cell tumorigenicity. In the present study we have demonstrated that GSK3-beta and Beta-catenin, previously well known for their contribution in maintaining cancer stem cells properties, are crucial for inducing not only GiC differentiation but also the stability of this more differentiated state. Mechanistically, we found that GSK3-beta is responsible for nuclear Beta-catenin localization and DOCK4 expression. Nuclear Beta-catenin binds to its own promoter as well as the DOCK4 promoter, thus enabling their transcriptional activity. DOCK4 protein is in turn required for Beta-catenin stabilization and nuclear transcriptional activity, thus orchestrating efficient GiC differentiation. Accordingly, DOCK4 protein is strongly expressed only in differentiated territories of GBM, confirming its major role in glioma stem cell differentiation. In such a mechanism, nuclear Beta-catenin is responsible for miR-302-367 cluster expression, which constitutes key effector for GiC differentiation and loss of tumorigenicity.
Abstract FR:
Les glioblastomes sont les tumeurs cérébrales primaires les plus fréquentes chez l’adulte caractérisées par une forte capacité d’infiltration. Ces tumeurs demeurent incurables en raison de leur résistance aux traitements conventionnels. Des populations de cellules tumorales à propriétés souches, appelées cellules souches cancéreuses ou cellules initiatrices de gliome (CiGs) dans le cas des gliomes, ont été décrites pour leur contribution à cette résistance. Cibler ces CiGs en forçant la sortie de l’état souche vers un état plus différencié semble donc être une stratégie efficace pour inhiber leur tumorigénicité. Dans cette étude, nous avons démontré que GSK3-béta et Béta-caténine, plutôt connues pour leur implication dans le maintien des propriétés souches, sont cruciales non seulement pour induire mais aussi pour maintenir les CiGs dans un état plus différencié. En effet, nous avons trouvé que la GSK3-béta est responsable de la localisation nucléaire de Béta-caténine et de l’expression de DOCK4. La Béta-caténine, transcriptionnellement active, est donc capable de se fixer sur son propre promoteur et sur celui de DOCK4, permettant leur expression constitutive. DOCK4 est en retour requis pour stabiliser Béta-caténine et conduire à une boucle de rétroaction positive, nécessaire à une différenciation effective des CiGs. En accord avec ces résultats, le profil d’expression de DOCK4 est restreint aux territoires différenciés de glioblastomes, confirmant son rôle majeur dans le processus de sortie de l’état souche. La Béta-caténine est également responsable de l’expression du cluster-miR-302-367, qui constitue un effecteur clé de la perte de tumorigénicité des CiGs.