Abstract FR:

Ce travail decrit la synthese enantioselective d'analogues tricycliques simplifies de l'artemisinine, principe actif isole d'une plante (artemisia annua l. ) utilisee en medecine traditionnelle chinoise pour ses proprietes antimalariques. Ces analogues possedent le systeme 5-alcoxy-1,2,4-trioxane, qui est considere comme le pharmacophore minimal necessaire a l'activite biologique, mais different de l'artemisinine par l'absence du cycle d lactonique, et par le deplacement du methyle porte par le carbone c-6 vers le carbone c-5a en jonction des cycles a et c. L'etape cle de la synthese de ces analogues est l'elaboration du noyau trioxane. Deux voies d'acces potentielles a ce systeme ont ete explorees. La premiere approche qui repose sur la reaction de photoxydation des ethers d'enol, s'est averee ne fournir le trioxane attendu qu'en tres faible rendement, le produit majoritaire resultant d'une ene-reaction. En revanche la seconde voie consistant en l'ozonation d'un vinylsilane, suivie du rearrangement acide du dioxetane intermediaire, nous a permis de preparer le trioxane desire avec un rendement satisfaisant. Le ceto-vinylsilane precurseur des trioxanes necessaire a cette etude a ete prepare a partir du cetonitrile resultant d'une reaction de michael entre l'acrylonitrile et l'imine chirale derivee de la 2-methylcyclohexanone et de la (s)-1-phenylethylamine. L'adduit optiquement actif obtenu a ete transforme en 4 etapes en ceto-vinylsilane, par une sequence dont le point le plus notable est une nouvelle methode de desoxygenation des epoxysilanes. Les structures des analogues de l'artemisinine obtenus ont ete determinees par diffraction des rayons x, et leurs proprietes biologiques ont ete evaluees in vitro.