Etude de l'interaction de protéines rétrovirales du VIH-1 avec leurs cibles biologiques
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
NCp7 and Tat proteins represent ideal targets for new antiretroviral agents. Due to its chaperone activity, NCp7 stimulates the first and the second strand transfer during reverse transcription, by activating the annealing of the TAR and PBS sequences, respectively. We showed that i) the structural determinants of the chaperone activities scattered on the two NCp7 zinc fingers are partly encoded by the unique finger of MoMuLV NCp10 and its flanking basic domains, ii) NCp7 induces a limited destabilization of the PBS sequences, and directs the formation of “kissing” homodimers which could contribute to the viral genetic diversity. Then, we showed that zinc binding induces a local folding of the Tat peptide, enabling Tat to promote the formation of stable microtubules in vitro. Thus, the zinc bound Tat is likely the active form in vivo, able to induce apoptosis in non infected T-lymphocytes by preventing the microtubule depolymerisation.
Abstract FR:
Les protéines NCp7 et Tat du VIH-1 constituent des cibles pour de nouveaux traitements. Grâce à ses propriétés chaperonnes, NCp7 stimule le premier et le second saut de brin de la transcription inverse, en favorisant l’hybridation des séquences nucléiques TAR et PBS, respectivement. Nos études ont montré que i) les déterminants structuraux des activités chaperonnes portés par les deux doigts de zinc de NCp7 se retrouvent en partie dans le doigt unique et les domaines basiques adjacents de la NCp10 du MoMuLV, ii) NCp7 induit une déstabilisation limitée des séquences PBS, et active la formation d’homodimères boucle-boucle, ce qui est de nature à accroître la variabilité génétique du virus. Nous avons également montré que la liaison du zinc replie localement Tat, lui permettant d’induire la formation de microtubules stabilisés in vitro. Ainsi, la Tat zinguée serait la forme active in vivo, capable d’induire l’apoptose des lymphocytes T sains en inhibant la dépolymérisation des microtubules.