Le transporteur de cholestérol STARD3, surexprimé dans les cancers du sein, un régulateur du trafic du récepteur à l'EGF
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Abstract EN:
Breast cancer remains the first cause of mortality among women in France. A study of lymph node metastasis was used to isolate STARD3 gene (StAR related lipid Transfer Domain3). In cancers, STARD3 is amplified and overexpressed with ERBB2 oncogene. STARD3 is a ubiquitous late endosomal cholesterol-binding protein. ERBB2 is a EGF receptor family member involved in metastatic progression. The objective of this thesis was to test the hypothesis that STARD3 and ERBB2 are functionally linked. In STARD3 overexpressing cells, all different types of endosomes morphologicaly altered leading to strong decrease of the EGF ligand binding to the cell surface. The mechanism involved is based on receptor sequestration in intracellular compartment. The reduction of plasma membrane receptor resulted in strong reduction of EGF signaling. We have demonstrated that cellular cholesterol and caveolin (a cholesterol-binding protein) accumulate in the intracellular STARD3 compartment. In addition, STARD3 and EGFR interact within endosomes, making it insensitive to ligand-induced downregulation. This study highlights the role of STARD3 in the cellular response to membrane receptors. We could also propose new hypotheses about the functional relationship existing between ERBB2 and STARD3 in pathology. ERBB receptors represent potential new targeted therapies. For example, trastuzumab (Herceptin) is a humanized antibody directed against the extracellular portion of ERBB2 currently used clinically. However, only one-third of patients respond to treatment and resistance are poorly understood. A better knowledge of ERBB2-coexpressed genes is crucial for the improvement of therapies.
Abstract FR:
Le cancer du sein est la première cause de mortalité par cancer chez la femme. L'étude de métastases ganglionnaires de cancers du sein a permis d’isoler le gène STARD3 (StAR related lipid Transfer Domain3) au laboratoire. STARD3 est amplifié et surexprimé avec l'oncogène ERBB2 dans les cancers. STARD3 est une protéine ubiquitaire liant le cholestérol, localisée dans les endosomes tardifs. ERBB2 est un membre de la famille des récepteurs de l’EGF impliqué dans la progression métastatique. L'objectif de cette thèse a été de tester l’hypothèse selon laquelle, il existerait un lien fonctionnel entre STARD3 et ERBB2. Dans les cellules qui surexpriment STARD3, l'altération morphologique des endosomes entraîne un défaut d’adressage du récepteur à l'EGF (EGFR) et sa séquestration dans un compartiment intracellulaire. La réduction d'EGFR membranaire diminue la et nous avons mis en évidence que le cholestérol cellulaire et la cavéoline s'accumulent dans le compartiment positif pour STARD3. De plus, STARD3 interagit avec EGFR au sein des endosomes, le rendant insensible à la dégradation ligand induite. Ces travaux démontrent l'importance de STARD3 dans la réponse cellulaire aux récepteurs membranaires. Ils permettent également de proposer de nouvelles hypothèses quant au lien fonctionnel existant entre ERBB2 et STARD3 dans la pathologie. Les récepteurs ERBB font l'objet de nouvelles thérapies ciblées innovantes dont certaines sont actuellement utilisées en clinique. Cependant, seulement un tiers des patientes répondent au traitement. L'approfondissement des connaissances sur les gènes co-exprimés avec ERBB2 est essentiel pour l'amélioration de ces thérapies.