Abstract FR:

L’obésité et le diabète de type 2 sont caractérisés par une résistance des tissus périphériques à l’action de l’insuline. Lors de l’obésité, les cytokines inflammatoires (TNFα, IL-1β) produites par le tissu adipeux jouent un rôle clé dans le développement de la résistance à l’insuline. L’identification des mécanismes reliant inflammation et insulinorésistance permettrait de trouver des cibles pharmacologiques pour prévenir le diabète de type 2. Nous avons montré in vitro que l’inhibition pharmacologique de la voie des MAP kinases ERK prévenait l’insulinorésistance des adipocytes induite par l’IL-1β. Afin de valider l’implication in vivo de la voie ERK dans l’insulinorésistance induite par l’obésité, nous avons invalidé ERK1 chez des souris obèses et insulinorésistantes. Les souris ob/ob-Erk1-/- obtenues sont obèses et présentent une amélioration de la sensibilité à l’insuline, une diminution de l’inflammation du tissu adipeux et sont partiellement protégées de la stéatose hépatique. Par la suite, nous avons identifié la kinase Tpl2 comme étant un médiateur spécifique de l’IL-1β et du TNFα sur l’activation de la voie ERK, la stimulation de la lipolyse, et la phosphorylation d’IRS1 sur des résidus sérine, dans les adipocytes. De plus, l’IL-1β et le TNFα augmentent l’expression de Tpl2 via la voie de signalisation IKKβ/NFκB, pouvant expliquer la dérégulation de l’expression de Tpl2 observée dans le tissu adipeux d’animaux et de patients obèses. Ces résultats suggèrent une implication de la voie ERK dans le développement de l’insulinorésistance induite par l’obésité, et que la kinase Tpl2 pourrait être une nouvelle cible pharmacologique pour prévenir le diabète de type 2.