Synthèse totale asymétrique de la pamamycine-607
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The work described in this thesis has allowed the development of a convergent and diastereodivergent strategy towards the synthesis of a promising macrolide antibiotic: Pamamycin-607. The C8-C18 and C1'-C11' fragments have been prepared in a diastereodivergent manner from a common intermediate via E-Z isomerisation of a tetrahydro-α-furylidene. The coupling of the C8-C18 et C1-C7 fragments was achieved using a regio- and diastereoselective aldol reaction involving the boron enolate of the C1-C7 fragment. These efforts have led to the construction of a suitably functionalised C1-C18 fragment in order to achieve the assembly of the two fragments of the target molecule. The convergence and flexibility of this strategy might allow the preparation of numerous natural and non-natural analogues of the Pamamycin family from a single chiral starting material: (-)-(S)-methyl-p-tolylsulfoxide. This total synthesis has also been the inspiration for the development of a new ring-opening reaction of lactones by carbon nucleophiles which represents a fast and convenient access to numerous polycarbonyl compounds. The use of chiral sulfoxides in the synthesis of aminoalcohols has also been studied.
Abstract FR:
Le travail décrit dans ce mémoire a permis de développer une stratégie de synthèse à la fois diastéréodivergente et convergente d'un macrodiolide antibiotique prometteur : la Pamamycine-607. A cette fin, les fragments C8-C18 et C1'-C11' ont été préparés de façon diastéréodivergente à partir d'un intermédiaire commun via une réaction d'isomérisation E-Z d'un tétrahydro-α-furylidène. Le couplage du fragment C8-C18 avec le fragment C1-C7 se fait par le biais d'une réaction d'aldolisation régio- et diastéréosélective qui fait intervenir l'énolate de bore du fragment C1-C7. Ces travaux ont mené à la préparation du fragment C1-C18 convenablement fonctionnalisé pour l'assemblage final des deux parties de la molécule cible. La convergence et la flexibilité de la stratégie de synthèse permettent d'envisager son adaptation à la préparation de nombreux analogues naturels et non naturels de la famille des Pamamycines à partir d'un seul produit de départ chiral : le (-)-(S)-méthyl-p-tolylsulfoxyde. La synthèse totale de la Pamamycine-607 a aussi été le cadre du développement d'une réaction d'ouverture de lactones par des nucléophiles carbonés permettant un accès rapide à des composés polycarbonylés. Des études vers l'utilisation de sulfoxydes chiraux pour la synthèse d'aminoalcools ont aussi été abordées.