Abstract FR:

L'épidermolyse bulleuse dystrophique est une maladie génétique de la peau associée à des mutations dans le gène codant pour le collagène VII. Cette génodermatose est caractérisée par des décollements de la peau, des cicatrices mutilantes, et la survenue très fréquentes de carcinomes squameux invasifs. Cette maladie constitue un système très intéressant pour la mise en place d'une approche de thérapie génique cutanée et pour comprendre le rôle des composants de la membrane basale dans la cancérisation épithéliale. Nos résultats ont montrés que -1) des vecteurs rétroviraux contenant l'ADNc de 9kb du collagène VII transduisent efficacement des kératinocytes primaires de patients déficients en collagène VII. -2) les kératinocytes génétiquement modifiés sont utilisables pour générer des peaux reconstituées transplantables présentant in vivo toutes les caractéristiques histologiques et fonctionnelles d'une peau normale. L'identification et la caractérisation d'une famille de chiens EBDR exprimant un collagène VII muté nous a permis de valider l'approche de thérapie génique ex vivo des EBD dans un modèle animal immunocompétent. Grâce à la possibilité de réverser le phénotype EBD par transfert de l'ADNc du collagène VII nous avons lié le caractère invasif caractéristique des kératinocytes EBDR à une augmentation de l'expression des métalloprotéases MMP1 et MMP3 dans ces cellules. L'expression d'un collagène VII recombinant suffit à bloquer le pouvoir invasif des kératinocytes EBDR. Ces résultats prouvent pour la première fois que le collagène VII joue un rôle majeur de suppresseur d'invasion tumorale en régulant négativement l'expression des métalloprotéases MMP1 et MMP3.