Mécanismes impliqués dans la régulation des MAP kinases par les récepteurs opioïdes delta
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Abstract EN:
Opioid receptor desensitization, endocytosis, and cellular trafficking may play an important role in the development of opiate tolerance. Previous studies in our laboratory showed an agonist dependent regulation of human delta opioid (hDOP) receptor observed on cAMP pathway desensitisation and receptor endocytosis. In this work, we studied the effect of selective (DPDPE, deltorphin I, UFP-512) and non-selective (etorphine, morphine) agonists on Mitogen-Activated Protein Kinases pathways in SK-N-BE cell line. Our major findings are summarized as follows: selective and non-selective agonists activate Extracellular signal-Regulated protein Kinases ERK1/2 by similar pathways; as previously demonstrated on the cAMP pathway, chemical structure of agonists affects hDOP receptor desensitization on ERK1/2; ERK1/2 are not involved in the regulation of hDOP receptor endocytosis; a differential hDOP receptor regulation (internalization and desensitization on cAMP pathway) by β-arrestin 1 upon selective and non-selective opioid agonists exposure, our results suggest that β-arrestin 1 can interact with two sites on hDOP receptor producing either desensitisation or internalisation, β-arrestins and hDOP endocytosis are not involved in ERK1/2 activation with opioïd agonists; we demonstrate a link between the propensity of an opioid agonist, UFP-512, to produce a weak desensitization on adenylyl cyclase and ERK1/2 pathways, a strong hDOP endocytosis associated with a significant recycling, and the absence of tolerance in vivo.
Abstract FR:
La désensibilisation, l’endocytose et le trafic cellulaire des récepteurs opioïdes jouent probablement un rôle crucial dans la tolérance aux opiacés. Les travaux précédents du laboratoire montrent une régulation différente (en termes d’endocytose et de désensibilisation sur la voie del’AMPc) des récepteurs opioïdes delta humain (hDOP) suivant la nature de l’agoniste. Dans la suite de ces travaux, nous avons étudié la régulation des voies des Mitogen Activated Protein Kinases par des agonistes sélectifs (DPDPE, deltorphine I, UFP-512) et non sélectifs (étorphine, morphine) des récepteurs hDOP dans le modèle cellulaire SK-N-BE, et avons montré : l’activation de la voie ERK1/2 par les différents agonistes, les mécanismes mis en jeu sont similaires; une désensibilisation différente en fonction de la nature de l’agoniste, les résultats sont proches de ceux observés sur la voie de l’AMPc; la voie ERK1/2 n’est pas impliquée dans l’endocytose des récepteurs hDOP; une régulation différentielle du récepteur hDOP (endocytose et désensibilisation sur la voie de l’AMPc) par la β-arrestine 1 en fonction de la nature de l’agoniste, nos résultats suggèrent la présence sur le récepteur de deux sites d’interaction avec la β-arrestine 1, l’un impliqué dans l’internalisation et l’autre dans la désensibilisation; l’absence d’implication des β-arrestines et de l’endocytose des récepteurs hDOP dans l’activation de la voie ERK1/2; un lien entre la capacité d’un ligand (UFP-512) à produire une faible désensibilisation observée sur les voies de l’AMPc et ERK1/2, une endocytose profonde des récepteurs hDOP associée à un recyclage membranaire, et l’absence de tolérance observée in vivo.