Rôle de la dystrophine Dp71 dans l'oeil : Impacts phénotypiques
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The first phenotype to be described among patients suffering from the Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the progressive muscular degeneration related to the absence of the hole DMD gene product: the dystrophin. Various work undertaken thereafter led to the description of others troubles among these patients, affecting in particular their cognitive performances in a nonprogressive way. These works also made it possible to show that these affections were particularly related to the DMD gene short products and particularly Dp71. Dp71 is the mainly expressed product of this gene in many tissus among which the central nervous system including the retina. The discovery, in the middle of the 1990’s, that 80% of the DMD patients present a disturbance of the retinal neurotransmission led us to study the role of the dystrophins and in particular Dp71 in the retina using a transgenic mouse in which the expression of this protein was inactivated. This study enabled us to show that this DMD gene product is only expressed by the main glial cells of the retina, the Müller glial cells, where it is only accompanied by the utrophin, the product of an homologous gene of the dystrophin. We have also shown that Dp71 was responsible for the localization of two proteins essential for the homeostasis regulation of the retina: the potassic channel Kir4. 1 and the aqueous channel AQP4. Moreover the absence of Dp71 induce a significant increase in neuronal death following an ischaemic event putting forward the intervention of Dp71 in the regulation of retinal homeostasis. At the time of the clinical study of the defective mouse for the Dp71, we discovered another pathological phenomenon dependent on the absence of this protein: the development of a progressive congenital cataract. Since dystrophins had never been studied in the crystalline lens, we first characterized their expression in this structure and showed that Dp71 is also there the main DMD gene product and that it is mainly expressed in the membrane of the crystalline lens secondary fibers where it colocalize with the β-dystroglycane and the aquaporin channel AQP0. Although complementary studies are necessary, this seems to indicate that it takes part in a macromolecular complex responsible for the conservation of the integrity of the membrane of secondary fibres of the crystalline lens. The whole of this work puts forward the role of Dp71 in the vision, as well in one part of the central nervous system, the retina, as in a very specific epithelial tissue, the crystalline lens.
Abstract FR:
Le premier phénotype à avoir été décrit chez les patients souffrant de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est la dégénérescence musculaire progressive liée à l’absence du produit long issu du gène DMD : la dystrophine. Les différents travaux menés par la suite ont conduit à la mise en évidence d’autres troubles chez ces patients, affectant notamment leurs performances cognitives de façon non progressive. Ces travaux ont également permis de montrer que ces affections étaient liées aux produits courts du gène DMD et tout particulièrement à la Dp71. La Dp71 est le produit du gène majoritairement exprimé dans de nombreux tissus parmi lesquels le système nerveux central y compris la rétine. La découverte au milieu des années 1990, que 80% des patients DMD présentent une perturbation de la neurotransmission rétinienne, nous a conduit à étudier le rôle des dystrophines, et en particulier la Dp71 dans la rétine, à l’aide d’une souris transgénique pour laquelle l’expression de cette protéine a été invalidée. Cette étude nous a permis de montrer que la Dp71 est uniquement exprimé par les principales cellules gliales de la rétine, les cellules gliales de Müller, où elle est seulement accompagnée par l’utrophine, le produit d’un gène homologue du gène DMD. Nous avons ensuite montré que la Dp71 est responsable de la localisation de deux protéines, le canal potassique Kir4. 1 et le canal aqueux AQP4 qui sont essentielles à la régulation de l’homéostasie dans la rétine. De plus, l’absence de Dp71 entraîne une augmentation importante de la mort neuronale suite à un épisode ischémique, mettant en exergue l’intervention de la Dp71 dans la régulation de l’homéostasie rétinienne. Lors de l’étude clinique de la souris déficiente pour la Dp71, nous avons découvert un autre phénomène pathologique lié à l’absence de cette protéine : une cataracte congénitale progressive. Les dystrophines n’ayant jamais été étudiées dans le cristallin, nous avons caractérisé leur expression dans cette structure et montré que la Dp71 est également le produit du gène DMD majoritaire présent. Elle est principalement exprimée à la membrane des fibres secondaires du cristallin où elle colocalise avec le β-dystroglycane et le canal aqueux AQP0. Bien que des études complémentaires soient nécessaires, ces résultats indiquent qu’elle participe à un complexe macromoléculaire responsable de la conservation de l’intégrité de la membrane des fibres secondaires du cristallin. L’ensemble de ces travaux met en évidence le rôle de la Dp71 dans la vision, aussi bien dans un tissu nerveux, la rétine, que dans un tissu épithélial très spécifique : le cristallin.