Rôle de la voie Notch dans un modèle murin de leucémies T
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Ikaros is an essential transcription factor that controls haematopoiesis of the lymphoid and erythroide compartment. Recent results obtained by kleinmann et al. Indicate an important role for Ikaros in repressing Notch target genes during thymocyte development (Kleinmann et al. , 2008). During my PhD, I demonstrated that IkL/L tumors harbor activating mutations in the Notch1 C-terminal domain. Importantly, the notch pathway is also deregulated in 100% of thymic lymphomas that develop in the Ikaros deficient IkL/L mouse line, suggesting that Ikaros may suppress tumors by antagonizing the Notch pathway (Dumortier et al. , 2006). In humans deregulation of the Notch signalling pathway plays a critical rule in acute lymphoblastic leukaemia. I have also shown, using genetic and pharmacological approaches that the Notch signalling pathway plays important roles in the rapid onset and development of IkL/L tumors. These studies have also shown that Notch-independent tumors can develop late in Ikaros deficient thymocytes, implicating Ikaros in the control of other, unidentified oncogenic pathways. Finaly, the study of IkL/LNotch1f/fCD4-cre+ mice suggests a surprising dual rule for Notch1, as both a tumor suppressor and an oncogene.
Abstract FR:
Ikaros a été caractérisé comme un facteur essentiel au contrôle de l’hématopoïèse dans les compartiments lymphoïdes et érythroïdes. Les résultats récents publiés par le laboratoire indiquent un rôle important d’Ikaros dans la répression des gènes cibles de Notch pendant le développement des thymocytes (Kleinmann et al. , 2008). Au cours de ma thèse, j’ai démontré que les leucémies T des souris déficientes pour Ikaros (IkL/L) présentaient des mutations activatrices de Notch1 dans son domaine C-terminal. De plus, la voie de signalisation Notch est dérégulée dans 100% des lymphomes thymiques développés par les souris IkL/L, suggérant qu’Ikaros jouerait un rôle suppresseur de tumeurs en réprimant la voie de signalisation Notch (Dumortier et al. , 2006). Chez l’homme, la dérégulation de la voie Notch joue un rôle critique dans les leucémies aiguës lymphoblastiques. J’ai démontré grâce à une analyse génétique et pharmacologique que la voie de signalisation Notch joue un rôle prépondérant pour un développement rapide des tumeurs. Ces études ont aussi montré que des tumeurs Notch indépendantes pouvaient se développer tardivement dans les thymocytes déficients pour Ikaros, impliquant des voies moléculaires oncogéniques indéterminées. Finalement, l’étude des souris IkL/LNotch1f/fCD4-cre+ suggère un double rôle surprenant de Notch1, à la fois suppresseur de tumeurs et oncogénique.