Importance du facteur von Willebrand et des mutations du FVIII pour l'allo-immunisation contre le FVIII thérapeutique chez le patient hémophile A
Institution:
CaenDisciplines:
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Abstract EN:
Haemophilia A is a genetic disorder that results in insufficient levels of functional factor VIII in plasma. The treatment of bleeding episodes in hemophilia A patients involves the passive administration of exogenous human FVIII to restore normal hemostasis. The developement of anti-FVIII antibodies, called inhibitors, is the major complication of the treatment. Patients with FVIII inhibitors become resistant to conventional FVIII replacement therapy. We were interested in studying risk factors that influenced FVIII inhibitors development and cellular mechanisms involved in the initiation of the anti-FVIII immune response. In the work, we studied a population of 120 haemophilia A patients. Our results extend our insight into the mechanisms by which novel amino acid substitutions may lead to HA, and how HA patient genotypes influence the risk of FVIII inhibitor development. In addition, we studied the endocytosis of FVIII by dendritic cells, a model of professionnal antigen presenting cells, which is the first step upstream from the activation of immune effectors. Our data highlight that LRP is not implicated in FVIII endocytosis. Moreover, we described for the first time the immunoprotective effect of VWF that inhibits the endocytosis of FVIII in vitro. This work confirms the role of genetic factors in FVIII inhibitors development and improve our knowledge an the anti-FVIII immune response.
Abstract FR:
L’hémophilie A est une maladie génétique caractérisée par un déficit en FVIII, cofacteur de la coagulation plasmatique. Le traitement de l’hémophile A est substitutif et repose sur l’administration de FVIII au patient. L’apparition d’anticorps anti-FVIII « inhibiteurs » est la complication majeure du traitement. Les inhibiteurs inactivent l’activité pro-coagulante du FVIII injecté et compliquent la prise en charge des patients qui deviennent résistants aux thérapies substitutives conventionnelles. Nous nous sommes intéréssés aux facteurs de risque influençant le développement d’anticorps anti-FVIII et aux mécanismes cellulaires impliqués dans l’initiation de la réponse immunitaire anti-VIII. Dans ce travail, nous avons caractérisé les anomalies génétiques d’une population des 120 patients hémophiles A suivis au CHU de Caen. Cette étude nous a permis d’étudier la répartition des différentes mutations et d’établir des relations entre phénotypes et génotypes. Nous avons étudié la relation entre le type de mutations et le risque d’apparition d’anticorps anti-FVIII. Par ailleurs, nous avons étudié l’endocytose du FVIII par les cellules dendritiques, modèle de cellules présentatrices de l’antigène, qui correspond à l’étape la plus en amont de la réaction immunitaire anti-FVIII. Nous avons démontré que le récepteur LRP n’était pas impliqué dans ce processus et mis en évidence le rôle immunoprotecteur du VWF in vitro qui bloque l’endocytose du FVIII avec une cinétique dépendante de la dose. Ce travail permet de confirmer l’existence de facteurs de risque génétique influençant l’apparition d’inhibiteur et d’améliorer nos connaissances sur la réponse immunitaire anti-FVIII.