Les canaux ioniques activés par les protons (ASIC) et l'inflammation : régulation de leur expression dans les neurones sensoriels et excitabilité neuronale
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Abstract EN:
Tissue acidosis is a main characteristic of inflammation and a source of important and non adaptative pain. The acid-sensing ion channels (ASIC) are activated by protons. They are expressed by the sensory neurons specialized in pain feeling, the nociceptors. Their expression is induced during inflammation, leading thus to neuronal hyperexcitability. ASIC1a and ASIC3 isoforms are also expressed by more sensory neurons, confering them a new pH sensitivity. ASIC are then strongly suspected to be sensors of the painfull tissue acidosis. Their therapeutical value is highlighted because their currents are inhibited by non-steroidal anti-inflammatory drugs (aspirin, ibuprofen). ASIC3 isoform is specific of the sensory system and its current has a sustained phase particularly suspected to be involved in the non-adaptative pain feeling during tissue acidosis. The nerve growth factor controls ASIC basal expression inflammatory induction. The signalling pathways involved respectively comprise trkA/phospholipase C/proteine kinase C and trkA/ stress kinases. These signalling pathways belong to the molecular systems that control ASIC3 gene expression by combining direct transcription activation and inhibition block from its promoter.
Abstract FR:
L'acidose tissulaire est une caractéristique majeure de l'inflammation à l'origine de douleurs non-adaptatives importantes. Les canaux ioniques "acid?sensing ion channels" (ASIC) sont activés par les protons. Ils sont exprimés dans les neurones sensoriels spécialisés dans la perception des stimuli nocifs, les nocicepteurs. Leur niveau d'expression augmente au cours de l'inflammation. Les nocicepteurs expriment ainsi une plus grande quantité de canaux ASIC, ce qui se traduit par une hyperexcitabilité neuronale. Les isoformes ASIC1a et ASIC3 apparaissent en plus dans de nouvelles populations neuronales, conférant certainement une nouvelle sensibilité au pH à ces fibres. Les canaux ASIC sont donc fortement suspectés d'être des senseurs de l'acidose tissulaire douloureuse inflammatoire. L'intérêt thérapeutique de ces canaux est illustré par le fait que leurs courants sont inhibés par les anti-inflammatoires non stéroi͏̈diens (aspirine, ibuprofène). L'isoforme ASIC3 est spécifique du système sensoriel et son courant présente une phase soutenue pouvant particulièrement rendre compte de la douleur non adaptative induite par l'acidose tissulaire. Le facteur de croissance nerveux contrôle le niveau d'expression basal d'ASIC3 et son induction inflammatoire. Les voies signalétiques trkA/phospholipase C/protéine kinase C et trkA/ kinases du stress sont en cause, respectivement. Ces voies signalétiques font partie des systèmes qui contrôlent l'expression du gène qui code pour ASIC3 en combinant activation directe et levée d'inhibition de la transcription à partir de son promoteur.