Mise en évidence de la régulation de l'autophagie par l'AMPc et les MAPKs ERK1/2 en réponse aux facteurs environnementaux : l'Atrazine et le Lindane : applications en santé publique
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Abstract EN:
Autophagy has emerged as a key tumour suppressor pathway. During this process, cytosolic constituents are sequestered into autophagosomes, which subsequently fuse with lysosomes to become autolysosomes, where their content is finally degraded. Although a reduced autophagy has been demonstrated in human tumours or in response to carcinogens, the underlying mechanisms remain unknown. Exposure to environmental carcinogens has long been involved in the development of many common cancers. As a result, risk-assessment of carcinogen chemicals became an important issue of public health policy. There is evidence that widely used pesticides concentrate in fat tissues, liver, muscles and testis. There, their toxicity persists for years and promotes decreased fertility and several cancers in exposed rodents. Strikingly, within the testis, the earliest testicular damage induced by these carcinogens is the vacuolation of Sertoli cells. Yet, neither the exact nature of enlarged compartments nor the underlying mechanisms have been studied, precluding the establishment of direct “cause-effect” relationship. The aim of the present thesis was to identify the nature and the signalling events responsible for the Sertoli cell vacuolation, in response to several environmental pollutants.
Abstract FR:
L’autophagie est un mécanisme ubiquitaire favorisant la survie par le maintien de l'homéostasie cellulaire et l'adaptation de la cellule à son environnement. Au cours de la phase d'initiation, le matériel cytoplasmique endommagé ou en excès est séquestré à l’intérieur d'un autophagosome. Lors de la maturation, l'autophagosome fusionne avec le lysosome formant un autolysosome dont le contenu est digéré par des hydrolases. Actuellement, la dérégulation de l'autophagie est suspectée de prendre une part importante dans le développement tumoral, présentant essentiellement ce mécanisme comme un suppresseur tumoral. Ainsi, en réponse aux carcinogènes, son activité est réprimée dans les étapes précoces de la carcinogenèse, par un mécanisme inconnu. Les effets cancérigènes des pesticides ont fait l'objet de nombreux travaux. Ces composés s'accumulent principalement dans les tissus graisseux, le foie, les muscles et les testicules. Stables, leur toxicité y persiste des années et serait à l'origine d'une augmentation de l'incidence de cancers et d'une baisse de la fertilité. De façon remarquable, le premier événement observé dans les testicules des animaux exposés est une vacuolisation des cellules de Sertoli. Cependant, la nature de ces vacuoles, ainsi que les cibles moléculaires de ces carcinogènes restent à définir. Or sans ces cibles, aucune relation de cause à effet ne peut être établie entre l'exposition à des facteurs environnementaux et l'augmentation de l'incidence des cancers. Dans ce contexte, l’objectif de ces travaux a été d’identifier, en réponse à différents pesticides la nature des vacuoles formées et les mécanismes moléculaires sous-jacents, dans le modèle sertolien.