L'activateur tissulaire du plasminogène : un nouveau gliotransmetteur de la synapse tripartite glutamatergique
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Abstract EN:
Tissue type Plasminogen Activator (tPA) influences physiological processes in the brain such as learning, memory or anxiety, and could be involved during pathological situations such as spinal cord injury, stroke or Alzheimer’s disease. The aims of the present study were to further investigate the mechanisms controlling the recycling of tPA in astrocytes. We observed that astrocytes mediate a constitutive Low density lipoprotein Related Protein receptor 1 (LRP1)-dependent endocytosis of neuronal tPA. We also reveal that the recycling of tPA by astrocytes is inhibited by extracellular glutamate via an action on AMPA/kainate receptors. AMPA/Kainate receptors thus act as sensors of extracellular glutamate to control the levels of extracellular tPA. As described in the, literature tPA potentiates glutamatergic transmission and could have pro-neurotoxic effects (Nicole et al. , 2001). In our model, tPA potentiated NMDA-induced excitotoxic neuronal death in pure cultures of neurones, but failed to do so in mixed cultures of neurones and astrocytes. However, a recombinant mutein of tPA, which cannot be recaptured by astrocytes, showed a toxic effect in mixed cultures. These data show that the traffic of tPA in astrocytes can influence its toxicity on neurons. This mechanism would enable a cross-talk between astrocytes and neurons in which tPA and glutamate play a central role.
Abstract FR:
L'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) participe à de nombreux processus physiologiques dans le cerveau comme l'apprentissage et la mémoire ou l'anxiété, et pourrait influencer certaines pathologies comme les traumatismes de la moelle épinière, l'ischémie cérébrale ou bien la maladie d'Alzheimer. Les objectifs de ces travaux ont été de comprendre les mécanismes de recyclage du tPA par les astrocytes. Nous avons observé que les astrocytes étaient capables d'internaliser le tPA d'origine neuronale par un mécanisme d'endocytose impliquant le récepteur aux lipoprotéines de faible densité de type 1 (LRP1). Nous avons également montré que le recyclage du tPA par les astrocytes est inhibé par le glutamate extracellulaire par une action sur les récepteurs AMPA / kaïnate. Ces récepteurs agiraient ainsi comme des capteurs permettant de contrôler les niveaux de tPA extracellulaire. Comme décrit dans la littérature, le tPA potentialise la neurotransmission glutamatergique et pourrait avoir des effets pro-neurotoxiques (Nicole et al. , 2001). Dans notre modèle, le tPA potentialise la mort neuronale excitotoxique induite par le NMDA dans des cultures pures de neurones, mais pas dans les cultures mixtes des neurones et les astrocytes. Cependant, du tPA génétiquement modifié, qui ne peut pas être recapté par les astrocytes, a un effet pro-excitotoxique dans des cultures mixtes de neurones et d'astrocytes. Ces données montrent que le recyclage du tPA par les astrocytes peut influencer ses effets pro-excitotoxiques sur les neurones. Ce mécanisme permettrait une communication entre les astrocytes et les neurones dans laquelle le tPA et le glutamate jouent un rôle central.