Activation transcriptionnelle d'un répresseur de gènes neuronaux, NRSF, dans la maladie de Huntington : Identification des facteurs impliqués
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative disorder caused by an abnormal expansion of CAG trinucleotides, which code for polyglutamine expansions in the huntingtin (htt). Several physiopathological mechanisms have been proposed, including deregulated gene expression and can lead to the down-regulation of genes which are essential for neuronal morphology and function. NRSF, a transcription factor that plays a crucial role in controlling neuronal cell fate, by specifically inhibiting the expression of many neuronal genes, displays increased activity in HD which could explain the selective repression of neuronal genes. The goal of this work was to characterize the molecular mechanisms leading to NRSF activation in HD. In a cellular model, we show that the expression of mutant htt leads to increased NRSF expression by activating transcription from the NRSF promoter. We show that this transcriptional up-regulation does not involve two transcription factors known to be activated in HD: AP-1 and NF-KappaB. Finally, we demonstrate that Nrsf gene promoter is differentially regulated by two other transcription factors belonging to Sp family: Sp1 and Sp3, which act as transcriptional activator and repressor of the Nrsf gene promoter, respectively. Thus, we provide the first evidence that Sp factors regulate the transcriptional activity of Nrsf gene promoter. Our findings do not only allow the exploration of new mechanisms by which mutant htt activates the promoter of Nrsf gene, but they also open up fundamental new perspectives to understand the regulation of this gene, which is important during neuronal differentiation, and is deregulated in other disorders such as cancer.
Abstract FR:
La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative due à une expansion anormale de trinucléotides CAG, codant pour une expansion de polyglutamine dans la protéine huntingtine (htt). Plusieurs mécanismes physiopathologiques ont été proposés, incluant la dérégulation de l’expression des gènes. Parmi ces dérégulations, beaucoup de gènes codant pour des protéines essentielles à la morphologie et à la fonction des neurones sont réprimés. NRSF, un facteur de transcription qui réprime spécifiquement l’expression de ces gènes, a une activité augmentée dans la MH. L’objectif de ce travail est de comprendre les mécanismes conduisant à l’activation de NRSF dans la MH. Ainsi, nous montrons dans un modèle cellulaire que l’expression de la htt mutée conduit à une augmentation de l’expression de NRSF associée à une activation du promoteur du gène. L’exploration des mécanismes responsables de cette activation nous a permis d’exclure le rôle de deux facteurs de transcription activés dans la MH : AP-1 et NF-KappaB. Finalement, nous mettons en évidence que le promoteur du gène Nrsf est régulé différentiellement par deux facteurs Sp : Sp1 qui est activateur transcriptionnel du gène et Sp3, un répresseur. L’identification, pour la première fois, du rôle de ces facteurs dans la régulation transcriptionnelle du gène Nrsf, nous permet d’explorer de nouveaux mécanismes par lesquels la htt mutée conduit à l’activation du promoteur du gène Nrsf et ouvre de nombreuses perspectives pour comprendre la régulation de ce gène au cours de la différenciation neuronale ainsi que dans d’autres pathologies telles que le cancer.