Abstract FR:

L'objectif général de ce travail était de parvenir à une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires qui régissent l'induction d'apoptose par les radiations ionisantes, en particulier par des radiations particulaires à transfert linéique d'énergie (TEL) élevé, tels que les neutrons rapides et les ions carbone. Un objectif plus spécifique a été de déterminer s'il existe des différences qualitatives dans l'induction d'apoptose entre les rayonnements à TEL faible et les rayonnements à TEL élevé précités. Nos travaux entrepris avec des lymphocytes spléniques murins suggèrent que la mort cellulaire de ces cellules après irradiation in vivo pourrait survenir en deux étapes, différemment affectées par la nature du rayonnement utilisé. La première étape, prédominante après irradiation aux neutrons rapides et ions carbone, est responsable de la perte rapide de poids et de cellularité de la rate après irradiation in vivo. Ensuite, une seconde étape, mise en évidence par l'apoptose mesurée ex vivo, laisse apparaître des différences entre les deux types de radiations à TEL élevé. Ces travaux indiquent que l'efficacité biologique relative des neutrons rapides diffère selon le critère étudié et laissent entrevoir l'existence d'effets propres aux ions carbone. Ensuite, nous nous sommes intérressé au rôle de la caspase-3 et de p53 dans l'apoptose induite dans des cellules tumorales. Nos travaux ont montré que l'inhibition de l'activité caspase-3 pouvait prévenir l'apoptose radio-induite des cellules MOLT-4 mais sans pour autant préserver la viabilité cellulaire, les cellules irradiées et traitées mourant par nécrose. Une conclusion importante de ce travail est que l'absence d'apoptose après irradiation ne se traduit pas systématiquement par une plus grande survie clonogénique ou par une radiorésistance accrue. Nos travaux indiquent également que les neutrons rapides activent l'apoptose suivant deux voies bien distinctes : une voie dépendante de p53 qui intervient dès les premières heures après l'irradiation, et une voie indépendante de p53. La voie d'apoptose p53-dépendante fait intervenir des dommages à la mitochondrie comme le clivage de la molécule pro-apoptotique BID par la caspase-8 et la chute du potentiel transmembranaire mitochondrial __m, alors que la voie indépendante de p53 se caractérise par l'absence de l'activation de la caspase-3 même lors des phases effectrices de l'apoptose. En conclusion, ces travaux mettent en évidence aussi bien des différences quantitatives que qualitatives dans la réponse biologique des cellules lymphoi͏̈des aux radiations à TEL faible et élevé. La première partie de ce travail a souligné le rôle primordial des caspases apparentées à la caspase-3 dans le déroulement des phases terminales de l'apoptose induite par les trois types de rayonnement utilisés. Nous avons aussi pu établir l'absence de corrélation entre la survenue de l'apoptose radio-induite et la radio-sensibilité de cellules d'origine lymphoi͏̈de. La deuxième partie de nos investigations s'est attachée à déterminer l'importance du statut p53 et à préciser le rôle des caspases dans l'apoptose induite par des neutrons rapides. Ces résultats nous ont permis de proposer le premier modèle de signalisation apoptotique induite par des radiations à TEL élevé.