Interactions "récepteurs-pesticides" : rôle dans la régulation des gènes de défense cellulaire
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Abstract EN:
The widespread use of pesticides has raised public health concerns. BY their affinity for certain nuclear receptors some pesticides widely used until the 1970’s but now banned may be regarded as xeno-hormones that may control vital genes. Within this framework, we initially examined the ability of various families of pesticides t activate or to inhibit androgen receptor (AR) and estrogen receptors (ERs) : only organochlorines have AR antagonist and ER agonist properties. The activation of retinoic acid receptor (RARa, b, g) was also tested : five organochlorine pesticides transactivate ARb and RARg and also induce cytochrome P450RAI1 expression. In addition, we were also interested in the pregnane X receptor (PXR) and a stable cellular model containing the receptor and its responsive element coupled to a luciferase gene reporter was developed. Some of the pesticides tested are PXR agonists and induce the expression of cytochrome P450 3A4 and 2B6 in cultured human hepatocytes. In the second part, the role of AhR in the thiabendazole-mediated induction of cytochrome P450 A1 (CYP1A1) was investigated. The pesticide induces transcriptional expression of CYP1A1, without displacement of [3H]TCDD from its binding sites to AhR, showing that a receptor could be indirectly activated by pesticides. All these results demonstrate that some pesticides founds in the environment interact with nuclear receptors, these interactions may explain their toxicological incidence in human health.
Abstract FR:
L’utilisation courante de pesticides suscite de lus en plus d’interrogations en terme de santé publique. Par leur affinité pour certains récepteurs nucléaires, certains d’entre eux – fortement utilisés dans les années 1970 mais maintenant bannis pour la plupart – se comporteraient comme des xéno-hormones régulant ainsi des gènes vitaux. Dans ce cadre, nous avons d’abord examiné la capacité de différentes familles à activer u à inhiber les récepteurs AR er Ers : seuls les organochlorés présentent des propriétés agonistes et/ou antagonistes vis-à-vis de ces deux récepteurs. L’activation des récepteurs RARa, b, g a également été testée : cinq composés organochlorés transactivent les RARb, ge et induisent le cytochrome P450 RAI1. Nous nous sommes également intéressé au récepteur PXR et nous avons développé un modèle cellulaire stable exprimant le récepteur PXR et induisant les cytochromes P450 3A4 et 2B6 (CYPs) sur des cultures d’hépatocytes humains. Dans une seconde partie du travail, nous avons étudié le rôle du récepteur AhR dans l’induction du CYP1A1 par le thiabendazole. Ce pesticide induit l’expression transcriptionnelle du CYP1A1, sans déplacement du [3H]TCDD de son site de liaison sur le récepteur AhR, montrant qu’un récepteur peut être activé de manière indirecte par des pesticides. L’ensemble de ces résultats démontre que certains pesticides retrouvés dans l’environnement interagissent avec des récepteurs nucléaires d’importance majeure en physiologie, interactions susceptibles d’expliquer leurs incidences toxicologiques en santé humaine.