Implication de LRP1 dans l’athérosclérose et la calcification vasculaire
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Abstract EN:
Vascular calcification is a hallmark of advanced atherosclerosis but the mechanism for this process remains unknown. We found that the nuclear hormone receptor PPARγ and the LDL receptor-related protein LRP1 functionally interact to control the metaplastic cartilaginous transformation of vSMC. Tissue-specific disruption of LRP1 in smooth muscle disrupts cellular cholesterol export and accelerates atherosclerosis, which is mitigated by the PPARγ agonist rosiglitazone. Loss of PPARγ in vSMC promotes cartilage formation in the medial muscular layer, but surprisingly this is prevented in the absence of LRP1. Wnt5a expression and recapture and nuclear translocation of SPARC, both regulators of the cartilage inducers Sox9 and Cart1, require LRP1. By contrast, PPARγ controls the expression of the Wnt5a antagonist sFRP2. LRP1 and PPARγ both suppress fibrosis- and calcification-promoting TGFβ signals. Thus, PPARγ and LRP1 jointly control the vascular wall architecture, by regulating cellular lipid and extracellular matrix homeostasis, as well as the differentiation state of vSMC. Moreover, we found that LRP1 is required for a full activation of the ShcA/Grb2/Ras/Er1-2 pathway and progression in the cell cycle in response to IGF1, a factor implicated in the development of atherosclerosis. When LRP1 is lacking, the Akt/mTOR pathway is hyperactivated in response to IGF1. These findings prompt us to propose LRP1 as an IGF1 receptor-dependent molecular switch necessary to drive the cell to proliferation instead differentiation. This new role of LRP1 on IGF1 signalling seems to contribute to protect against foam cell accumulation during atherosclerosis.
Abstract FR:
La calcification vasculaire est une complication de l'athérosclérose, cependant les mécanismes moléculaires de ce processus sont encore inconnus. Nous avons constaté que PPARγ et LRP1 interagissent fonctionnellement pour contrôler la transformation des cellules musculaires lisse (CML) en cellules cartilagineuses. L’inactivation de LRP1 dans le muscle lisse perturbe l’export du cholestérol et accélère la formation de la plaque d’athérome, cet effet est atténué par la rosiglitazone, un agoniste de PPARγ. L’inactivation de l’expression de PPARγ dans les CML induit la formation de cartilage dans la média vasculaire. Cependant de façon étonnante l’absence de LRP1 dans les CML contrecarre cet effet. En effet, la présence de LRP1 est nécessaire à l'expression de Wnt5a et à la capture et la translocation nucléaire de SPARC, ce qui induit l’expression de Sox9 et de Cart1 et le programme de différenciation chondrocytaire. En revanche, PPARγ induit l'expression de l'antagoniste de Wnt5a, sFRP2, ainsi la présence de LRP1 et de PPARγ dans les CML bloque le processus de calcification. PPARγ et LRP1 contrôlent le remodelage vasculaire en régulant l’état de différenciation des CML. De plus, nous avons constaté que la présence de LRP1 est nécessaire pour activer la cascade de signalisation ShcA/Grb2/Ras/Er1-2 et progresser dans le cycle cellulaire en réponse à l’IGF1, un facteur impliqué dans le développement de l'athérosclérose. Quand LRP1 est absent, c’est Akt/mTOR qui est hyperactivé en réponse à l’IGF1. Ceci montre que LRP1 oriente la voie de l’IGF1 vers la prolifération et la détourne de la différenciation cellulaire. Ainsi LRP1 en contrôlant la cascade de signalisation de l’IGF-1 semble être capable de protéger contre l’accumulation de cellules spumeuses dans la paroi vasculaire.