Implication de l'amphiphysine2/BIN1 et des tubules-T/triades dans les myopathies à centralisation des noyaux
Institution:
StrasbourgDisciplines:
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Abstract EN:
Centronuclear myopathies (CNM) are congenital disorders characterized by hypotonia and muscular fibres with central nuclei. The severe X-linked form is neonatal and due to mutations MTM1 (XLMTM). Mutations in DNM2 were identified in the autosomal dominant form. The intermediate autosomal recessive forms appear during childhood. During my M2, I identified mutations in the gene that codes amphiphysin 2/BIN1, a protein involved in membrane remodelling and T-tubules biogenesis in skeletal muscle. During my thesis, I showed that theses mutations led to either the loss of membrane tubules, or the defect in recruitment of DNM2 to these tubules. I highlighted that PI domain was implicated in the specific role of BIN1 in skeletal muscle that directs to T-tubule/triads. Moreover I showed, in collaboration, that le loss of the PI domain played a role in the muscular phenotype of myotonic dystrophy. The study BIN1 and triads markers in MTM-KO mice, beside in patients suffering of CNM, revealed an automatic alteration in BIN1 and triads organization. Then I highlighted the presence of 1) a functional link between MTM1 and BIN1; 2) a common pathological mechanism between the three CNM forms, where triads and BIN1 participate, and where this last one could represent a molecular link in the disease; 3) of specific disorganization of BIN1 and triads according the mutated gene. Finally, I showed that DNM2 was distributed to the Z-line in skeletal muscle, although a defect in DNM2 localization in the patients with CNM.
Abstract FR:
Les myopathies centronucléaires (CNM) sont des maladies congénitales caractérisées par une faiblesse musculaire et des fibres musculaires à noyaux centraux. La forme sévère néonatale liée à l’ X est due à des mutations dans le gène MTM1. Des mutations dans le gène DNM2, ont été identifiées dans la forme modérée (adulte) autosomique dominante. Les formes intermédiaires autosomiques récessives sont infantiles, et j’ai identifié, en M2, des mutations dans le gène codant pour l’amphiphysine 2/BIN1, une protéine du remodelage membranaire et de la formation des tubules-T dans le muscle. En thèse, j’ai montré que ces mutations menaient soit à la perte de formation de tubules membranaire, soit à l’altération du recrutement de DNM2 à ces tubules. J’ai mis en évidence que le domaine PI participait au rôle spécifique de BIN1 dans le muscle squelettique, en le dirigeant aux tubules-T/triades, et que la perte de ce domaine jouait aussi un rôle dans phénotype musculaire des dystrophies myotoniques (collaboration). L’étude de BIN1 et de marqueurs de la triade chez les souris MTM1-KO, ainsi que chez des patients atteints de CNM, a révélé une altération systématique de l’organisation de BIN1 et des triades. J’ai ainsi pu mettre en évidence l’existence 1) d’un lien fonctionnel MTM1/BIN1; 2) d’un mécanisme pathologique commun aux trois formes de CNM faisant intervenir les triades et BIN1, ce dernier pouvant représenter un lien moléculaire dans la maladie; 3) de désorganisations spécifiques de BIN1 et des triades selon le gène muté. Enfin, j’ai montré que DNM2 était distribuée à la ligne Z dans le muscle squelettique, malgré l’altération de sa localisation chez les patients atteints de CNM.