Ctip2 : Un facteur clé dans l’établissement de la latence transcriptionnelle post-intégrative du VIH-1
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
HIV-1 expression is controlled by multiple cellular and viral factors. I first described that the cellular cofactor CTIP2 represses the HIV-1 replication in microglial cells at the first time of the infection. Then I demonstrated that CTIP2 associates with HDAC1, HDAC2 and SUV39H1 to favour heterochromatic environment close to the HIV-1 promoter and silence viral gene transcription. So, CTIP2 induces transcriptional post-Integrative latency in microglial cells. In the second part of my thesis, I investigated the influence of this transcriptional repressor on HIV-1 Vpr function and specifically on induced cell cycle arrest in infected cells by this viral protein. Indeed, p21 gene expression is enhanced upon HIV infection and contributes to G2/M phase blocking; CTIP2 impairs this Vpr-mediated effect and the subsequent cell cycle arrest. I further demonstrated that the first enzymatic complex we first identified on the HIV-1 promoter was recruited by CTIP2 on p21 promoter to repress its expression. All together, my results suggest that CTIP2 is a constitutive repressor of the p21 gene promoter and thus, a potent inhibitor of HIV-1 Vpr function. I revealed that CTIP2-mediated anti-HIV activity is not restricted to HIV-1 gene transcriptional silencing but results from conjunctions of multiple repressive activities targeting the viral and the cellular genomes to induce and maintain the post-integrative latency.
Abstract FR:
L'expression du VIH-1 est contrôlée par de multiples facteurs cellulaires et viraux. Dans un premier temps, j'ai mis en évidence l'effet répresseur sur la transcription virale du cofacteur cellulaire CTIP2 lors de la phase précoce de l'infection. J'ai également démontré l'association de CTIP2 avec un complexe enzymatique contenant HDAC1, HDAC2 et SUV39H1 afin d'induire un environnement hétérochromatinien autours du promoteur viral et un "silencing" des gènes viraux. CTIP2 induit donc une latence transcriptionnelle post-intégrative dans les cellules microgliales. Dans la seconde partie de ma thèse, j'ai étudié l'influence de ce facteur répresseur de la transcription virale sur les fonctions de la protéine virale Vpr et plus particulièrement sur l'induction de l'arrêt du cycle cellulaire dans les cellules infectées. L'expression du gène de p21 est augmentée lors de l'infection par le VIH-1 et permet le blocage en phase G2/M; CTIP2 contre-carre cet effet médié par Vpr et l'arrêt du cycle cellulaire qui en résulte. J'ai pu mettre en évidence le recrutement du même complexe enzymatique par CTIP2 sur le promoteur de p21 pour réprimer son expression que celui mis en évidence précédemment sur le promoteur viral. L'ensemble de mes résultats tend à démontrer que CTIP2 est un répresseur constitutif de p21 et un inhibiteur potentiel des fonctions de Vpr. Les effets anti-VIH de CTIP2 ne se résument sans doute pas seulement à une répression de la transcription virale, mais il se peut que CTIP2 agisse à différents niveaux au cours de l’infection par le VIH-1 en ciblant à la fois les gènes viraux et cellulaires pour contribuer à la mise en place et au maintient de la latence.