Abstract FR:

Le mélanome, qui est la forme la plus agressive des cancers de la peau est un problème majeur de santé publique. Cette tumeur touche des sujets jeunes et son incidence a doublé en trente ans. Il y a donc un besoin urgent de mieux comprendre les mécanismes entraînant la transformation du mélanocyte en mélanome, et notamment les processus qui conduisent à l'altération des voies apoptotiques et l'acquisition d'une résistance aux traitements thérapeutiques existants. Au cours de ma thèse, j'ai étudié les mécanismes moléculaires qui sont impliqués dans la régulation de la survie et de la mort des mélanocytes et de leur contrepartie transformée les mélanomes. Ainsi, j'ai montré que le SCF (Stem Cell Factor), un facteur de croissance des mélanocytes protège ces cellules de l'apoptose induite par Trail ou la staurosporine. Le SCF est capable d'activer à la fois la voie Ras/Raf/MAPK et la voie PI3K/AKT qui sont fréquemment mutées et constitutivement activées dans les mélanomes. Cependant, j'ai observé que la protection de l'apoptose par le SCF est majoritairement médiée par la voie PI3K/AKT et que l'activation de cette voie seule est suffisante pour bloquer l'apoptose. De plus, le rôle clé de la voie PI3K/AKT dans la transformation mélanocytaire a récemment été mis en évidence dans une étude qui montre que la PI3K active, contrairement à Ras actif, peut induire une hyperprolifération mélanocytaire invasive. Donc, dans la peau, une surproduction de SCF pourrait prévenir, via la voie PI3K/AKT, l'apoptose des mélanocytes et favoriser leur survie et leur transformation. L'approfondissement de cette étude m'a permis de montrer une diminution d'expression de MITF (MIcrophthalmia-associated Transcription Factor), un facteur de transcription spécifique des mélanocytes, au cours de l'apoptose induite par Trail. J'ai démontré que cette perte d'expression de MITF est la conséquence d'un clivage par les caspases qui génère un grand fragment N-terminal et un petit fragment C-terminal. Le rôle physiologique de ce processus est d'amplifier le signal apoptotique. En effet, un mutant non-clivable de MITF rend les mélanomes résistants à l'apoptose. De plus, la surexpression du petit fragment C-terminal induit l'apoptose par elle-même. Donc, ces résultats révèlent l'existence d'un mécanisme apoptotique spécifique des mélanocytes et dépendant de MITF. Ceci met en évidence la dualité fonctionnelle de MITF qui contribue à la survie en contrôlant l'expression de Bcl-2 et à la mort cellulaire en libérant, après son clivage par les caspases, un fragment pro-apoptotique.