Identification de nouveaux gènes de retard mental par la caractérisation de translocations (X;Autosome) : KIAA1202 et CDKL3, deux nouveaux gènes candidats pour le retard mental
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Mental retardation (MR) affects 1 to 2% of the population and thus represents an important public health problem. MR is defined by a subaverage intellectual functioning associated with limitation in adaptive skills. Generally, MR is subdivided into two groups: syndromic mental retardation (MR associated with additional clinical symptoms) and non syndromic mental retardation (isolated MR). The objective of my thesis work was to identify new genes responsible for non syndromic X-linked mental retardation (XLMR) and to understand their involvement in the disease. For that purpose, we have performed a study on several females patients presenting mental retardation associated with a (X;Autosome) translocation. For two patients presenting mental retardation associated with a (X;19) or a (X;8) translocation, we highlighted the disruption of the same gene, KIAA1202, by the translocation breakpoint on chromosome X. We also identified a missense mutation in one family presenting the Stocco dos Santos XLMR syndrome. Further studies suggested that KIAA1202 would have a role in brain development and/or functioning. The protein Shroom4 encoded by the KIAA1202 gene is a new member of the APX/Shroom proteins family and would be involved in the actin cytoskeleton remodeling. For the others patients analysed, no gene was directly disrupted by the translocation on the X chromosome. For patient MRX30513, presenting a mental retardation associated with a (X;5) translocation, we revealed functional inactivation of an autonomal gene, CDKL3, by the breakpoint on chromosome 5. Expression analyses in mouse suggested that Cdkl3 would have a role in brain. For three others patients, the characterisation of the breakpoint on the autosome is in progress. Finally, for the last patient, we observed a deletion in addition to the translocation. In conclusion, this strategy allowed us to identify two excellent new mental retardation candidate genes: KIAA1202 and CDKL3.
Abstract FR:
Les retards mentaux (RM) concernent 1 à 2% de la population et représentent un véritable problème de santé publique. Ils se définissent comme une limitation significative à la fois du fonctionnement intellectuel général et des capacités d’adaptation. Ils sont divisés en deux groupes : les RM syndromiques (RM associé à d’autres signes cliniques) et les RM non syndromiques (RM isolé). L’objectif de ma thèse était d’identifier de nouveaux gènes responsables de RM lié au chromosome X (RMLX) non syndromiques et de comprendre leur implication dans le RM. Pour cela, nous avons étudié plusieurs patientes présentant une translocation (X;Autosome) associée à un RM. Pour deux patientes présentant un RM associé à une t(X;19) ou une t(X;8), nous avons mis en évidence l’interruption du même gène, KIAA1202, au niveau du point de cassure sur le chromosome X. Nous avons également identifié une mutation faux sens dans une famille présentant le RMLX syndromique Stocco dos Santos. Des analyses complémentaires suggèrent que KIAA1202 aurait un rôle dans le fonctionnement et/ou le développement du cerveau. La protéine Shroom4 codée par le gène KIAA1202 est un nouveau membre de la famille de protéines APX/Shroom et interviendrait dans le remodelage du cytosquelette d’actine. Pour les autres patientes analysées, aucun gène n’était directement interrompu par la translocation sur le chromosome X. Pour la patiente MRX30513 présentant un RM associé à une t(X;5), nous avons mis en évidence l’inactivation fonctionnelle d’un gène autosomique, CDKL3, au niveau du point de cassure sur le chromosome 5. Des analyses d’expression chez la souris suggèrent que Cdkl3 aurait un rôle dans le cerveau. Pour trois autres patientes, le point de cassure autosomique est en cours de caractérisation. Enfin, pour la dernière patiente étudiée, nous avons observé une délétion en plus de la translocation. En conclusion, cette stratégie a permis d’identifier deux excellents gènes candidats pour le RM : KIAA1202 et CDKL3.