Étude des fonctions du récepteur nucléaire Liver Receptor Homolog-1 (Lrh-1) dans le système nerveux central
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Liver receptor homolog-1 (Lrh-1, Nr5a2) belongs to the family of the nuclear receptors. The objective of this PhD was to understand the functions of Lrh-1 in the various areas of the murine nervous system where it is expressed. Lrh-1 is detected in the ventral spinal cord and the dorsal root ganglia (DRG) during the development. In the adult mouse, Lrh-1 is expressed in several areas of the brain, in particular in the arcuate nucleus of the hypothalamus. Fonctions of Lrh-1 in the development of the neural network of the ventral spinal cord and the DRG. Lrh-1 is expressed in a sub-population of interneurons of the ventral spinal cord and DRG. These neurons belong to the locomotor and proprioceptive network. The absence of Lrh-1 leads to defects of proprioception by the reduction of related fibers of the DRG towards the ventral spinal cord. Moreover, the expression of several proteins of axonal guidance is modified in the mutant mice and could contribute to the phenotype. Functions of Lrh-1 in the arcuate nucleus of the hypothalamus: Lrh-1 is expressed in a sub-population of neurons expressing the neuropeptides Pomc and Agrp. The deletion of Lrh-1 in the neurons leads to the modification of the transcriptional profile of the hypothalamus, in particular the genes involved in energy and stress homeostasis. These alterations in genes expression are associated with impaired leptin production and glucocorticoids homeostasis, indicating that, in mice that lack Lrh-1 specifically in the CNS, several adaptive mechanisms to maintain homeostasis are severely disrupted.
Abstract FR:
Le liver receptor homolog-1 (Lrh-1, Nr5a2) appartient à la famille des récepteurs nucléaires. L’objectif de ce doctorat a été de comprendre les fonctions de Lrh-1 dans les différentes régions du système nerveux murin. Lrh-1 est détecté dans la moelle épinière ventrale et les ganglions sensitifs des nerfs spinaux (DRG) pendant le développement. Chez la souris adulte, Lrh-1 est exprimé dans plusieurs régions du cerveau, en particulier dans le noyau arqué de l’hypothalamus. Implication de Lrh-1 dans le développement du réseau neuronal de la moelle épinière ventrale et des DRG. Lrh-1 est exprimé dans une sous-population d’interneurones de la moelle épinière ventrale et des DRG. Ces neurones appartiennent au réseau locomoteur et proprioceptif. L’absence de Lrh-1 conduit à des défauts proprioceptifs par la réduction des fibres afférentes des DRG vers la moelle épinière ventrale. De plus, l’expression de plusieurs protéines de guidance axonale est modifiée chez les souris mutantes, pouvant contribuer au phénotype. Les fonctions de Lrh-1 dans le noyau arqué de l’hypothalamus : Lrh-1 est exprimé dans une sous-population de neurones exprimant les neuropeptides Pomc et Agrp. L’invalidation de Lrh-1 dans ces neurones conduit à la modification du profil transcriptionnel de l’hypothalamus, en particulier les gènes de l’homéostasie énergétique. De plus le niveau de leptine circulante et de l’expression du gène de la leptine au niveau du tissu adipeux. Nous avons également montré que l’expression de gènes de la signalisation associée au stress est également modifiée. De plus, en situation de stress, les souris mutantes pour Lrh-1 ne parviennent pas à réguler leur taux de corticostérone.