Abstract FR:

Fas (CD95), prototype de la superfamille des TNFRs (tumor necrosis factor receptor), est un des récepteurs phare initiant la mort cellulaire. La plupart des cellules tumorales humaines présentent des modifications d'expression de Fas et/ou de son ligand et les traitements utilisés lors des thérapies anti-cancéreuses ont été montrés liés à une activité de ce récepteur. Récemment, de nouveaux signaux non-apoptotiques engendrés par Fas (i. E. NF-κB) ont pu être dévoilés qui, contrairement aux signaux de mort cellulaire, demeurent toujours fonctionnels dans les cellules tumorales. L'objectif principal de notre équipe est de disséquer les mécanismes membranaires proximaux contrôlant l'équilibre entre les voies apoptotiques et non-apoptotiques initiées par Fas afin de restaurer la mort de la cellule tumorale. Ce travail a permis de mettre en évidence le rôle crucial de régions particulières de la membrane plasmique appelées "rafts" dans la signalisation de Fas. Nous avons pu également montrer que (i) l'association de Fas avec la protéine ezrine est une des étapes clé initiant l'internalisation du récepteur suite à l'engagement par son ligand et que cette étape est non seulement nécessaire au signal de mort mais la condition de la formation du "death-inducing signaling complex" ; (ii) l'association Fas/ezrine dépend de la palmitoylation de Fas; (iii) les voies non-apoptotiques générées par Fas contrairement aux voies conduisant à la mort seraient indépendantes de l'internalisation du récepteur : cette étape pourrait ainsi faire de la dissection moléculaire des éléments régulant cette internalisation (et des drogues pouvant y être associées) des outils thérapeutiques majeurs.