thesis

Réaction de kulinkovich sur des esters dérivés d'aminoacides naturels et non naturelsApplication à la synthèse de précurseurs potentiels de produits biologiquement actifs

Defense date:

Jan. 1, 2008

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Institution:

Paris 11

Disciplines:

Chemistry

Authors:

Directors:

Abstract EN:

This thesis is devoted to the study of the intramolecular Kulinkovich cyclopropanation of esters prepared from natural and unnatural aminoacids. The reactions were performed with Grignard reagents in the presence of catalytic or stoechiometric amounts of titanium isopropoxide. The first chapter shows the scope of the Kulinkovich reaction which allows the transformation of esters into cyclopropanols. The reactions were carried out in both inter and intramolecular modes and are extended to cyclic carboxylic derivatives such as lactones, anhydrides, etc… In the second chapter, we study the regio and stereoselectivity of the cyclopropanation reaction when the starting materials possess two ester functions and a terminal double bond. The glutamate derivative furnished expected fused cyclopropanols while the aspartate derivative only gave unexpected pyrrolidinones. In the third chapter, the intramolecular cyclopropanation applied on other alphaaminoesters afforded expected bicyclic cyclopropanols as a mixture of diastereomers, thus providing an access to enantiomerically pure azabicyclo[3. 1. 0]hexanols. The fourth chapter concerns the reactivity of these alcohols under ring opening conditions. The different azabicyclo[3. 1. 0]hexanols were transformed into dihydropyridinones, pyrrolidinones, piperidones or pyridinols , possible precursors of bioactive products. Application of this methodology allowed the preparation of the (S)-2-phenylpiperidin-3-one , a potent intermediate in the synthesis of pharmacologically significant products (substance P antagonists).

Abstract FR:

Cette thèse est consacrée à l'étude de la cyclopropanation intramoléculaire de Kulinkovich des esters préparés à partir des acides aminés naturels et non naturels. Les réactions ont été effectuées avec des réactifs de Grignard en présence des quantités catalytiques ou stoechiométriques de tétraisopropylate de titane. Le premier chapitre montre la portée de la réaction de Kulinkovich ce qui permet la transformation des esters en cyclopropanols. Les réactions ont été effectuées en modes inter et intramoléculaires et sont applicables aux dérivés carboxyliques cycliques tels que des lactones, des anhydrides, etc… Dans le deuxième chapitre, nous étudions la régio et la stéréoselectivité de la réaction de cyclopropanation pour des composés possédant deux fonctions ester et une double liaison terminale. Le dérivé du glutamate a fourni les cyclopropanols prévus tandis que le dérivé de l’aspartate a donné directement les pyrrolidinones imprévues. Dans le troisième chapitre, la cyclopropanation intramoléculaire a été appliquée sur d'autres alpha-aminoesters pour conduire aux cyclopropanols bicycliques attendus sous forme d’un mélange de deux diastéréoisomères, fournissant ainsi un accès aux azabicyclo[3. 1. 0]hexanols énantiomériquement purs. Le quatrième chapitre étudie l’ouverture des composés cyclopropaniques préparés précédemment. Les différents azabicyclo[3. 1. 0]hexanols ont été transformés en dihydropyridinones, pyrrolidinones, pipéridinones ou pyridinols, éventuels précurseurs de produits bioactifs. La préparation de la (S) - 2-phénylpipéridin-3-one (antagoniste de la substance P) a été réalisée.