Le récepteur nucléaire SXR dans la réponse à la chimiothérapie étude des mécanismes moléculaires et répercussions cliniques lors d'un traitement à l'irinotécan
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Abstract EN:
Tumor resistances remain an obstacle to chemotherapy efficacy. Molecularly, some mechanisms are known but their exact role and their clinical importance are hard to evaluate. The emergence of the nuclear receptor SXR (Stemid and Xenobiotic Receptoò in resistance to some antineoplastic, its capacity to induce some genes regulating irinotecan metabolism as well as reports of drug-drug interactions between irinotecan and some SXR activators, lead us to question the importance of SXR in irinotecan resistance. We observed that irinotecan and its active metabolite SIN-38 activated SXR which induced some detoxification genes or DNA repair genes. SXR inhibition induces a growing sensitivity from colonic tumor cells to irinotecan, showing the involvement of the nuclear receptor in the resistance to this drug. Aftetwards, we focused on the mechanisms of SXR transcriptional regulation leading to its overexpression in some tumors. Experiments did not allow us to conclude to the intratumoral regulation of SXR by its promoter methylation. Moreover, we studied the clinical importance of SXR in irinotecan resistance. The study lead us to determinate that not only two of the SXR mutations were linked to the increase of observed toxicity in patients, but also that a third SXR mutation was correlated with a better sensitivity to treatment. This data that SXR could be a clinically relevant factor of irinotecan resistance.
Abstract FR:
Les résistances tumorales restent un obstacle à l'efficacité des chimiothérapies. D'un point de vue moléculaire, certains mécanismes en cause sont connus mais leur rôle exact ainsi que leur importance clinique sont difficiles à évaluer. L'émergence du récepteur nucléaire SXR (Stemidand Xenobiotic RecePtoÒ dans la résistance à certains anticancéreux, sa capacité à induire certains gènes du métabolisme de l'irinotécan ainsi que l'existence d'interactions médicamenteuses entre l'irinotécan et différents activateurs de SXR ont été à l'origine de nos interrogations quant à l'implication du récepteur nucléaire dans la résistance à l'irinotécan. Nous avons observé que l'irinotécan et son dérivé actif le SN-38 activaient SXR qui induisait alors certains gènes de détoxification du médicament ou de réparation de l'ADN. Linhibition de SXR induit une sensibilité accrue des cellules tumorales coliques à l'irinotécan, démontrant son implication dans la résistance au médicament. Nous nous sommes ensuite intéressés aux mécanismes de régulation transcriptionnelle de SXR pouvant induire sa surexpression dans certatnes tumeurs. Les expériences réalisées ne nous ont pas permis de conclure à la régulation intratumorale de SXR par méthylation de son promoteur. De plus, nous avons étudié l'importance clinique de SXR dans la résistance à l'irinotécan. L'étude menée a permis de montrer que deux des mutations de SXR étaient liées à une augmentation de la toxicité observée chez les patients et qu'une troisième était corrélée à une meilleure sensibilité au traitement. Ces différentes données suggèrent que SXR pourrait être un facteur de résistance à l'irinotécan cliniquement pertinent.