Abstract FR:

L'importance medicale des thalassemies fait que ces maladies hereditaires ont ete etudiees tant sur le plan phenotypique que genotypique. Elles ont fourni un ensemble exceptionnel de modeles permettant d'etudier la regulation de la synthese de l'hemoglobine. Elles permettent encore d'eclairer certaines questions non resolues concernant la specificite tissulaire ou les etapes du developpement. Les divers genes thalassemiques sont etroitement lies a des haplotypes des restriction varies de la totalite du locus beta. C'est celle liaison que nous avons utilisee comme premiere etape pour cribler une population arabo-berbere algerienne. Nous avons ainsi retrouve certains des haplotypes decrits par orkin en 1982 chez des thalassemiques mediterraneens, mais sutout, cette etude a permis de mettre en evidence 4 haplotypes nouveaux que nous avons designes arbitrairement a, b, c et d. Nos resultats ont largement contribue a la demonstration de la valeur des haplotypes comme marqueurs de la variabilite genetique d'expression clinique des hemoglobinopathies. Un de ces haplotypes nouveaux, l'haplotype c, decouvert sous une forme homozygote a plus particulierement retenu notre attention. Nous avons clone le gene beta thalassemique correspondant afin de pouvoir en etudier la sequence nucleotidique. De fait, celui-ci s'est avere etre porteur d'une mutation nouvelle: une transition g-a au nt 5 de l'ivs1. L'expression transitoire en vecteur heterologue de ce gene a montre que cette substitution situee dans le site donneur d'epissage affectait celui-ci et activait l'un des trois sites cryptiques localises a proximite de la jonction exon 1/intron 1. Au cours de ce travail, nous avons donc etudie largement les polymorphismes de restriction d'une population thalassemique donnee et demontre que ceux-ci pouvaient etre des marqueurs de terrain genetique. De plus, la caracterisation fonctionnelle d'une mutation thalassemique nouvelle a permis d'apporter des elements supplementaires intervenant dans les mecanismes d'epissage des transcrits primaires.