Etude de la fonction de XLαs, sous forme longue "extra-large" de la sous-unité α des protéines Gs, à partir de deux pathologies humaines associées au locus GNAS
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
XLαs, the extra large variant of the stimulatory G protein a subunit (Gαs), is derived from the GNAS gene. We have shown that human XLαs mimics some functions of Gas. Recurrent R201 activating mutations of GNAS have been described as the cause of the sporadic McCune Albright syndrome (MAS). Because these R201 mutations occur on both parental alleles apparently randomly, we hypothesized that paternal mutations should affect XLαs, modify its function and therefore contribute to the phenotypic variation of the disease. Therefore, we confirmed that MAS is caused by maternal or paternal mutations and showed that paternal R201 mutations affect both Gas and XLαs transcripts. We observed a dramatic increase in basal cAMP production after transfection in human cells of R201-mutated XLαs compared to their wild-type. Whether the greater cAMP production associated with the paternal mutation causes a more severe phenotype remains to be assessed.
Abstract FR:
Nous avons cherché à mettre en évidence la fonction de la protéine XLαs et tenter d'analyser son implication chez des patients présentant le syndrome de Mc Cunee Albright (SMA) ou la PHP de type 1b (PHP-1b). Nous avons étudié la pathologie SMA dans laquelle la mutation Arg201 est connue pour affecter la fonction de Gαs. Nous avons montré que la mutation Arg201 affectait XLαs et qu'elle était capable d'induire la production d'AMPc de façon très importante, accélérant le processus de différenciation adipocytaire. Nous avons recherché des anomalies de méthylation du locus GNAS chez une patiente présentant des signes d'OHA. Puis nous avons montrer que le DMR contenait une région ICE régulatrice de l'état de méthylation des autres DMR du locus GNAS. En étudiant les deux pathologies SMA et PHP1b, il apparaît évident que la protéine XLαs a une fonction biologique propre. Il reste à élucider de quelle manière elle est impliquée dans les différentes pathologies associées au locus GNAS.