Rôle de la nouvelle ubiquitine ligase PHRF1 dans la transduction des effets du TGF-β
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The TGF-β is an antiproliferative agent that plays an important role in suppressing tumorigenicity. The homeodomain protein TGIF is well known as a negative regulator of the TGF-β signaling. TGIF is regulated by the ubiquitin-proteasom system. Ubiquitination plays an important role in the transduction of TGF-β signaling. Using a two-hybrid screen, we identified the RING finger protein PHRF1 (PHD and RING Finger 1) as a novel ubiquitin ligase that targets TGIF for degradation through the proteasome pathway, and thereby promoting the initiation of TGF-β signaling by enabling cPML relocalization in the cytoplasm, where it associates with SARA and coordinates the access of Smad2 for phosphorylation by the activated TGF-β receptor. We show that over-expression of PHRF1 may disable the tumoral development in the breast cancer cell lines. Indeed, the PHRF1 gene, which maps to a tumor suppressor locus at 11p15. 5, is somatically deleted or silenced in a significant proportion of human breast cancer. Therefore, our findings on the mode of action of PHRF1 provide new and important insights into the role of the TGF-β tumor suppressor network in malignant transformation.
Abstract FR:
Le TGF-β est une cytokine multifonctionnelle dont l'un des effet principaux est l'inhibition de la prolifération cellulaire qui joue un rôle important dans la suppression de la tumorigénicité. La signalisation induite par le TGF-β est soumise à une régulation négative par le corépresseur transcriptionnel TGIF. Ce dernier a son tour a besoin d'être régulé. Pour cela, la cellule met en place des mécanismes de régulation négative parmi lesquels figure le système ubiquitine-protéasome. L'ubiquitination joue un rôle crucial dans la transduction de la signalisation du TGF-β. Nous avons identifié par le système du double-hybride de nouveaux partenaires du TGIF dont la nouvelle ubiquitine ligase E3 à domaine RING fïnger PHRF1 (PHD and RING Finger 1). L'ubiquitine ligase PHRF1 amplifie les effets du TGF-β sur la transcription et sur l'inhibition de la croissance cellulaire en agissant à deux niveaux. Dans un premier temps, PHRF1 ubiquitine TGIF et entraîne sa dégradation par le protéasome. Suite à cette dégradation, PHRF1 induit la redistribution de cPML dans le cytoplasme ou il participe à la formation du complexe Smad2/TβRI/SARA. Le gène PHRF1 est localisé dans le locus 11p15. 5, qui est souvent altéré dans les cancers du sein. En effet, nous avons démontré que la surexpression du PHRF1 peut supprimer la transformation tumorale dans des lignées du cancer du sein. Ces résultats nous permettent de proposer PHRF1 comme suppresseur de tumeurs des cancers du sein dont la dérégulation contribue à la perte des effets cytostatiques du TGF-β et par conséquent a la progression tumorale.