Recherche de l'activité d-allose-6-phosphate isomérase chez les ribose-5-phosphate isomérases de type B : synthèse et évaluations enzymatiques de nouveaux inhibiteurs et études cristallographiques
Institution:
Paris 11Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Ribose-5-phosphate isomerase (Rpi, EC 5. 3. 1. 6), an aldose-ketose isomerase involved in the pentose phosphate pathway, catalyzes the reversible isomerization reaction between D-ribose 5-phosphate (R5P) and D-ribulose 5-phosphate (Ru5P). The reaction is thought to proceed through a proton transfer mechanism and to involve a 1,2-cis-enediolate high-energy intermediate. Two unrelated types of enzyme are known to catalyse the isomerization. The most common one, RpiA, is present in almost all organisms like humans and spinach. The second type, RpiB, is found in many bacterial species, like Mycobacterium tuberculosis and Escherichia coli, and is expected to have an allose-6-phosphate isomerase activity (Allpi) in addition to the Rpi activity. The Allpi activity catalyzes the reversible isomerization reaction between D-allose 6-phosphate (All6P) and D-allulose 6-phosphate (Allu6P). This postulated particularity of RpiBs makes them potentially interesting therapeutic targets, particularly for the development of new antibiotics against tuberculosis. Preliminary inhibition assays targeting this second specific activity of RpiBs have proved encouraging.
Abstract FR:
Les ribose-5-phosphate isomérases (Rpi) sont des enzymes de la classe des aldose-cétose isomérases existant sous deux types connus. Les Rpi de type A (RpiA), auxquelles appartient la Rpi humaine, présentent une activité unique ribose-5-phosphate isomérase. Les Rpi de type B (RpiB), présentes notamment chez E. Coli (Ec) et M. Tuberculosis (Mt), possèderaient une activité de type allose-6-phosphate isomérase (Allpi) en plus de leur activité Rpi. Cette particularité des RpiB en fait des cibles thérapeutiques potentiellement intéressantes notamment dans le cadre de la mise au point de nouveaux antibiotiques dirigés contre la tuberculose. Des études préliminaires d’inhibition spécifique ciblée sur cette deuxième activité des RpiB se sont avérées encourageantes. Ce travail est réalisé en étroite collaboration avec le Pr. Mowbray et le Dr. Roos qui produisent les RpiB et réalisent leur étude structurale en présence de nos molécules. Les structures cristallines ainsi obtenues par diffraction des rayons X sont en accord avec les propriétés cinétiques observées.