Impacts on the growing and adult skeleton of different genetically-achieved RANKL activity levels : consequences on the response to zoledronic acid
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Abstract EN:
Rational and hypothesis: Amino-bisphosphonates are powerful inhibitors of bone resorption. They are currently used in clinical practice to treat pediatric and adult osteolytic diseases. Variations between individuals in the intensity of their effects and side-effects have been reported with no clear explanation of their origins. The hypothesis that such variations could potentially be associated with different levels of activity in the RANKL signaling in bone during and after treatment was questioned here. Objectives and methodology: A series of transgenic mice with graded levels of RANKL signaling was generated by mating mice invalidated for Opg and overexpressing Rank. These mice were subjected to zoledronic acid protocols mimicking those used in onco-pediatrics or in osteoporotic adult patients, and the skeleton phenotypes were compared one month after the last injection at the end of growth for the pediatric protocol and six months after the last injection at ten months of age for the adult protocol. Results: The results validated the hypothesis with however one main surprise: the absence of a strict reverse correlation between the severity of the skeleton phenotypes and the increase in RANKL signaling activity. More precisely, the graded allelic reduction in Opg appeared to improve the skeleton phenotype observed both at the end of growth as in adult, while Rank overexpression made it worse. Conclusion: In conclusion, the level of activity of RANKL signaling in the bone microenvironment was shown to be implicated in the modulation of the skeleton’s phenotypic response to bisphosphonates, with differing impacts of Opg invalidation and Rank overexpression, whose molecular deciphering will form the next challenge.
Abstract FR:
Rationnel et hypothèse : Les amino-bisphosphonates sont de puissants inhibiteurs de la résorption osseuse. Ils sont actuellement utilisés en clinique pour traiter les maladies ostéolytiques de l’enfant et de l’adulte. Des variations entre les individus dans l’intensité de leurs effets et effets secondaires ont été signalés, sans explication claire de leurs origines. L’hypothèse selon laquelle de telles variations pourraient éventuellement être associées à différents niveaux d’activité de la signalisation RANKL dans l’os pendant et après le traitement a été posée ici. Objectifs et méthodologie : Une série de souris transgéniques présentant des niveaux graduels de la signalisation RANKL a été générée par l’accouplement de souris invalidées pour l’Opg et surexprimant Rank. Ces souris ont été soumises à des protocoles d’acide zolédronique imitant ceux utilisés en oncopédiatrie ou chez les patients adultes ostéoporotiques, et les phénotypes squelettiques obtenus ont été comparés un mois après la dernière injection à la fin de la croissance pour le protocole pédiatrique et six mois après la dernière injection à l’âge de dix mois pour le protocole adulte. Résultats : Les résultats obtenus ont validé l’hypothèse avec toutefois une surprise majeure : l’absence d’une stricte corrélation entre la sévérité des phénotypes squelettiques et l’augmentation de l’activité de signalisation RANKL. Plus précisément, la réduction allélique graduelle de l’Opg semblait améliorer le phénotype squelettique observé à la fin de la croissance comme chez l’adulte, tandis que la surexpression de Rank l’empirait. Conclusion : En conclusion, il a été démontré que le niveau d’activité de la signalisation RANKL dans le microenvironnement osseux était impliqué dans la modulation de la réponse phénotypique du squelette aux bisphosphonates, avec des impacts différents de l’invalidation de l’Opg et de la surexpression de Rank, dont le décryptage moléculaire constituera le prochain défi.