Identification of a Transcription Factor that Controls the Angiogenic Switch
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
In adult mammals, angiogenesis is restricted to pathological situations such as tumours and wound healing, and some natural processes such as the female reproductive cycle. During angiogenesis, growth factors, generated by surrounding normal or tumour cells, target on endothelial cells and induce quiescent endothelial cells to proliferate and differentiate. An important unresolved question is which intra-cellular circuits regulate this "angiogenic switch" in the "surrounding cells" those trigger the beginning of the pathological and physiological processes. Cellular responses to growth factors are controlled by MAP kinase cascades, that transduce extracellular signals from ligand-activated cell surface receptors to the nucleus. MAP kinases phosphorylate nuclear effectors, such as the ternary complex factors (TCFs), a sub-family of the ets transcription factors that regulate cellular proliferation, differentiation and transformation. Net differs from the other TCFs in that in basal conditions, in which MAP kinases are not activated, it strongly inhibits transcription. Upon Ras/ERK activation, NET is converted to a positive regulator to activate transcription. Net is expressed at E7. 5-8. 5 in developing vascular primodia, including the yolk sac blood islands, allantoic vessels, heart endocardium and dorsal aortae, and vascular-associated expression persists throughout whole life. In order to study the function of Net in vivo, we generated mice with a targeted disruption of the net gene. We: (a) studied wound healing induced angiogenesis; (b) examined different organs in which angiogenesis occurs naturally in the adult (uterus and ovary); (c) used in vitro, ex vivo and in vivo experimental models of angiogenesis and transformation, and (d) examined different types of human tumours. Our studies provide strong evidence that Net behaves as a switch regulator of angiogenesis, which helps to maintain the quiescent state under conditions in which Net is not activated by MAP kinases, and which acts as an activator following induction through phosphorylation by MAP kinase signalling cascades activated by pro-angiogenic molecules in vivo.
Abstract FR:
Chez les mammifères adultes, l'angiogenèse se limite à des situations pathologiques telles que les tumeurs ou la cicatrisation, ainsi qu'à des processus naturels tel que le cycle menstruel. Pendant l'angiogenèse, des facteurs de croissance, secrétés par les cellules normales ou tumorales environnantes, ciblent les cellules endothéliales et rétablissent les capacités de prolifération et de différenciation des cellules endothéliales quiescentes. Une question importante est l'élucidation des circuits intra-cellulaires réglant cette " conversion angiogénique " dans les "cellules environnantes" qui déclenchent les processus pathologiques et physiologiques. Les réponses cellulaires aux facteurs de croissance sont contrôlées par les cascades MAP kinases, qui transduisent les signaux extracellulaires des récepteurs de surface activés par le ligand vers le noyau. Les MAP kinases phosphorylent des effecteurs nucléaires, tels que les Facteurs de Complexe Ternaire (TCF), une sous-famille des facteurs ets impliqués dans la prolifération cellulaire, la différenciation et la transformation,. Net se distingue des autres TCF par son activité de puissant répresseur transcriptionnel dans des conditions basales dans lesquelles les MAP kinases ne sont pas activées. Après activation par la voie Ras/ERK, NET est converti en un régulateur positif de la transcription. Net est exprimé aux stades E7. 5-8. 5 dans le réseau vasculaire en cours de développement, plus particulièrement dans les îlots sanguins du corps jaune, les vaisseaux allantoi͏̈ques, l'endocarde et l'aorte dorsale. Cette expression associée aux structures vasculaires persiste durant toute la vie de l'animal. Afin d'étudier les fonctions de Net in vivo, nous avons généré des souris comportant une mutation ciblée du gène Net. Nous avons : (a) étudié l'angiogenèse induite par la cicatrisation ; (b) examiné différents organes dans lesquels l'angiogenèse se produit naturellement chez l'adulte (utérus et ovaires) ; (c) utilisé des modèles expérimentaux in vitro, ex vivo et in vivo d'angiogenèse et de transformation, et (d) examiné différents types de tumeurs humaines. Notre étude démontre que Net se comporte comme une régulateur "commutateur" de l'angiogenèse, permettant le maintient de l'état quiescent des cellules endothéliales dans des conditions où Net n'est pas activé par les MAP kinases, et agissant comme activateur après phosphorylation par les cascades MAP kinase déclenchées in vivo par les molécules pro-angiogéniques.