Identification des voies métaboliques et cibles moléculaires impliquées dans le mécanisme d'action de l'immunosuppresseur FTY720 dans le système modèle de la levure Saccharomyces cerevisiae
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
FTY720 is a novel immunosuppressor synthetically derived from the natural compound, myriocin. We identified molecular targets and pathways involved in FTY720's mechanism of action using the baker's yeast, Saccharomyces cerevisiae as a model system for eukaryotic cells. We isolated cells that were resistant to the drug by simple gene overexpression from yeast genomic DNA libraries cloned into high copy vector. In addition, genomic mutants resistant to FTY720 were isolated and characterised. Data indicated that ubiquitin-mediated protein degradation as well as amino acid transporters were involved in the mechanism of action of the compound. Several models are proposed to replace our candidate genes. In parallel, gene expression profiles and a proteome-wide analysis were performed to complete the previous genetic studies.
Abstract FR:
FTY720 est une nouvelle substance immunossuppressive dérivée par synthèse du composé naturel, la myriocine. Nous avons cherché à comprendre son mécanisme d'action moléculaire à partir du système modèle pour l'étude des cellules eucaryotes que représente la Levure de Boulanger, Saccharomyces cerevisiae. Ainsi, nous avons pû isoler des cellules rendues résistantes au composé par surexpression de gènes de librairies d'ADN génomique de Levure cloné dans des vecteurs à haut nombre de copies. Parallèlement, des mutants génomiques résistants à FTY720 ont été isolés et caractérisés. Les données obtenues indiquent que la dégradation des protéines impliquant le système de l'ubiquitine ainsi que des transporteurs d'acides aminés seraient impliqués dans le mécanisme d'action de l'immunosuppresseur. Plusieurs modèles sont proposés pour replacer les gènes candidats. En outres, une analyse de profile d'expression des gènes ainsi qu'une analyse du protéome sont venus compléter ces études génétiques.