Stimulation de la réparation de l'ADN par des activateurs de la transcription
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Eukaryotic genes are contained within a higher order complex of DNA and histones called chromatin. Although packaging of DNA into chromatin provides the means for compaction of the entire genome to fit in the nucleus, it restricts the access of the many regulatory proteins required for essential biological processes such as DNA replication, transcription, and recombination. The chromatin, however, is not a static structure, but rather a dynamic assembly that condenses and decondenses (remodeling) in response to specific signals during cell life. Chromatin remodeling requires a specific set of enzymes that modify the nucleosome, the building block of chromatin. These enzymes fall into two classes: the first includes ATP-dependent chromatin remodeling activities that use energy derived from ATP hydrolysis to alter nucleosomal structure and/or arrangement, whereas the second class includes enzymes that add acetyl groups to the histone N termini. This thesis has described that DNA repair is also hindered by chromatin structure and requires a subset of chromatin remodeling enzymes from each class to optimally occur. In the promoter region, chromatin remodeling enzymes are dictated by sequence-specific activators, resulting in facilitated damage removal in the proximity of transcription initiation site. The mechanism of this preferential repair is independent of transcription machinery and transcription per se, although two events pass on the same template. Furthermore, transcriptionally inactive activator accomplishes the stimulation of repair by binding to its cognate sequences. It is likely that the function of activators is dual : (i) they help to derepress chromatin, a step common to DNA processes, (ii) in parallel or subsequently, and possibly in a cooperative manner according to activities demanded by the surrounding DNA, they recruit specific factors involved in transcription, DNA repair or replication.
Abstract FR:
Les gènes eucaryotes sont organisés, grâce aux protéines d'histones, en une structure appelée la chromatine. La compaction de l'ADN au sein de la chromatine permet non seulement à l'ensemble du génome d'être contenu dans un noyau cellulaire mais également de restreindre l'accès de cette ADN à une multitude de protéines de régulation impliquées dans des processus essentiels tel que la réplication, la transcription ou la recombinaison. La chromatine adopte une structure dynamique capable localement de se condenser ou de se décondenser, c'est-à-dire capable de se remodeler en réponse à des signaux spécifiques. Le remodelage de la chromatine nécessite un ensemble d'enzymes spécifiques qui agit au niveau du nucléosome, unité de base de la chromatine. Ce travail montre d'une part que les processus de réparation de l'ADN sont également entravés par une structure condensée de la chromatine et d'autre part, que les enzymes de remodelage de la chromatine sont nécessaires pour permettre une fonctionnalité optimale des processus de réparation de l'ADN. L'action des enzymes de remodelage est gérée par des activateurs de la transcription, qui facilitent et stimule la réparation dans les régions promotrices des gènes. Cette stimulation est totalement indépendante des machineries d'initiation et d'élongation de la transcription et ce malgré le fait que tous ces processus coexistent. En effet des activateurs inactifs sur la transcription sont tout de même aptes à stimuler les processus de réparation de l'ADN. Il est probable que la fonction des activateurs soit double. Ils permettent une décondensation locale de la chromatine, phénomène commun à tous processus génomiques et en parallèle ou séquentiellement voir de manière coopérative recrutent les facteurs spécifiques impliqués dans la transcription, la réparation de l'ADN ou la réplication.