Régulation des protéines Gli, effecteurs transcriptionnels de la voie de signalisation Hedgehog, par le système Ubiquitine-Protéasome
Institution:
Paris, Muséum national d'histoire naturelleDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
In vertebrates, Sonic hedgehog (Shh) morphogenetic activities are mediated by Gli transcription factors. My PhD work has focused on Gli3 and Gli1 regulation by the Ubiquitin-Proteasome pathway. Upon PKA phosphorylation, the deletion of Gli3 carboxyterminal transactivation domain generates transcriptional repressor. The SCF-type E3 Ubiquitin-ligase component ßTrCP is required for Gli3 proteolytic processing, binds to Gli3 and promotes its poly-ubiquitination. Gli1 binds ßTrCP and can be ubiquitinated, without any proteolytic processing. Shh and Gli1-dependant transactivation can be blocked by a Proteasome inhibitor as well as by downregulating ßTrCP expression by RNA interference. This work could establish that the SCFßTrCP complex participates in Shh signaling both in a negative and a positive manner. Further studies should unravel the unusual mechanisms likely involved in controlling Gli proteins by SCFßTrCP and PKA/GSK3ß activities
Abstract FR:
Au cours du développement des vertébrés, l'activité morphogénétique de la protéine Sonic hedgehog (Shh) passe par les facteurs de transcription Gli. Lors de mon travail de thèse, je me suis intéressé à la régulation des protéines Gli3 et Gli1 par le système Ubiquitine-Protéasome. En absence de signal Shh et suite à sa phosphorylation par la PKA, Gli3 est délété de son domaine de transactivation pour former un répresseur transcriptionnel. L'Ubiquitine-ligase SCFßTrCP se lie à Gli3, favorise son ubiquitination et est nécéssaire à sa dégradation partielle dépendante du Protéasome 26S. Gli1 interagit avec ßTrCP et peut être ubiquitiné sans de maturation protéolytique. En revanche, la transactivation induite par Shh et Gli1 est inhibée par un inhibiteur du Protéasome, et requiert la présence de ßTrCP. Une étude plus approfondie de la régulation des protéines Gli par le SCFßTrCP et la PKA permettrait de mieux comprendre ce rôle double et antagoniste de ßTrCP dans la signalisation Shh