Abstract FR:

Etude du métabolisme protéique intestinal et de sa modulation nutritionnelle dans un modèle de mucite chimio-induite chez le rat. La mucite est un des effets secondaires majeurs de la chimiothérapie anti-cancéreuse et est caractérisée par des altérations fonctionnelles et des atteintes anatomiques de la barrière intestinale. Sa sévérité peut conduire à une réduction ou un arrêt du traitement anticancéreux. Il n'existe pas actuellement de traitement spécifique la mucite chimio-induite. Les objectifs du travail personnel ont été de caractériser, au cours d'un traitement chimiothérapeutique induisant une mucite chez le rat, le métabolisme protéique intestinal, d'évaluer l'impact d'une inhibition de la voie protéolytique lysosomale et les effets d'un régime spécifique ayant pour objectif la protection de la muqueuse intestinale (Clinutren Protect®, CP) qui contient des protéines de lactosérum, de la glutamine et du TGFP. Pour cela, un modèle de mucite induite par des injections sous-cutanées de 2. 5 mg/kg de méthotrexate (MTX) chez des rats Sprague-Dawley a été utilisé. Nous avons observé chez les rats traités au MTX une diminution du taux de synthèse protéique et du contenu en mucines au niveau jéjunal, ainsi qu'une augmentation de l'activité protéolytique de la cathepsine D (voie lysosomale). Ces modifications étaient indépendantes de la chute de prise alimentaire associée au traitement chimiothérapeutique. L'inhibition ciblée de la voie lysosomale par l'injection d'E64 a limité la chute de poids et la réduction de prise alimentaire ainsi que les lésions intestinales induites par le MTX. Un pré-traitement avec le régime spécifique CP a été comparé à un régime placebo. Au cours de la phase aiguë de la mucite, une amélioration des paramètres jéjunaux a été observée chez les rats CP: préservation partielle de la hauteur des villosités, du taux de synthèse protéique, des activités de la cathepsine D et du protéasome 265. Au cours de la phase de récupération, le gain pondéral et la prise alimentaire étaient plus élevés dans le groupe CP. Nous avons ensuite évalué l'effet de CP au cours d'administrations répétées de MTX, pour reproduire la situation des cures répétées de chimiothérapie. Chez les rats CP, la réduction de poids, de prise alimentaire et de masse maigre (mesurée en DEXA) était moins marquées et le score de lésions intestinales moins élevé que chez les contrôles. En conclusion, le traitement chimiothérapeutique (MTX) modifie le métabolisme protéique intestinal de façon indépendante de la réduction de prise alimentaire. De plus, nos résultats suggèrent que la voie lysosomale pourrait être une cible pour prévenir les effets délétères de la chimiothérapie. Enfin, le régime CP diminue les lésions intestinales et améliore l'état nutritionnel chez le rat, aussi bien lors d'une administration unique que d'une administration répétée de MTX. Ces résultats devront être confirmés dans un modèle porteur de tumeur puis chez des patients cancéreux.