Abstract FR:

La toxine MT7, découverte dans le venin d’un mamba africain, est le modulateur allostérique le plus affin et le plus spécifique du sous-type M1 de récepteur muscarinique de l’acétylcholine. Nous nous sommes donc intéressés à l’origine moléculaire de la haute affinité et de la sélectivité très importante de l’interaction toxine MT7/ récepteur muscarinique hM1. Un modèle structural de cette interaction a été proposé à partir de contraintes de distance dérivées des proximités entre résidus des deux protagonistes, déterminées par une approche mutationnelle et pharmacologique de cycles de double mutant. Dans ce modèle, une toxine MT7 se lie à un dimère de récepteurs hM1, sa boucle I orientée vers un des protomères et ses boucles II et III vers l’autre protomère. La boucle e2 du récepteur, en conformation ouverte dans le modèle, semble jouer un rôle majeur au sein du complexe MT7/hM1. De plus, le modèle de l’interaction MT7/hM1 apporte des informations sur les bases moléculaires de la haute affinité et de la grande sélectivité de cette interaction, ouvrant ainsi la voie à l’ingénierie de nouveaux ligands, aux sélectivités et fonctions nouvelles. Le même type d’étude est en cours sur un récepteur hM1 dont le site orthostérique est occupé par un ligand orthostérique, permettant ainsi d’évaluer les modifications conformationnelles de ce récepteur lors de son passage d’un état libre à un état occupé. Enfin, les premières expériences visant à étudier l’effet de la toxine MT7 sur l’état d’oligomérisation du récepteur hM1, par des approches biochimiques et biophysiques d’homo- et d’hétéro-FRET, indiquent une stabilisation de l’état dimérique du récepteur en présence de toxine