Prévention de la réinfection par le virus de l'hépatite C lors de la transplantation hépatique par l'utilisation d'anticorps monoclonaux anti-récepteur
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Abstract EN:
Hepatitis C virus (HCV) is a major problem of public health. Approximatively 170 million individuals are infected worldwide, and more than 70% of infected individuals will develop chronic hepatitis. The current treatment based on pegylated interferon- and ribavirin can only cure 50 % of patients. HCV-related cirrhosis and hepatocellular carcinoma are a leading indication for liver transplantation (LT). The major limitation of LT is the universal re-infection of the liver graft. To date, there is no prophylactic strategy to prevent re-infection. A better understanding of the early phases of re-infection would allow developing of preventive strategies. During my PhD thesis, we focussed on the viral entry step to study the molecular mechanisms of re-infection of the liver graft. For the first time, we have demonstrated that during LT, selected variants re-infecting the liver graft show enhanced entry and escape from antibody-mediated neutralization. We identified two adaptive mutations in envelope glycoprotein E2 mediating enhanced entry and evasion of an highly infectious escape variant. These mutations markedly modulated CD81 receptor dependency resulting in enhanced viral entry. Among the host entry factors involved in viral entry, claudin 1 (CLDN1) is essential for HCV infection. We have produced monoclonal anti-CLDN1 antibodies and have shown that these antibodies specifically inhibit HCV entry from all major genotypes, as well as cell entry of the highly infectious escape variants of HCV that were resistant to autologous neutralizing antibodies. Taken together, these results suggest that targeting HCV entry into hepatocytes with specific monoclonal antibodies, as anti-CLDN1 antibodies, may constitute a novel antiviral approach to prevent primary HCV infection, such as after LT.
Abstract FR:
Le virus de l’hépatite C (VHC) représente un problème de santé publique majeur. Environ 170 millions de personnes sont infectées dans le monde, et plus de 70% développeront une infection chronique. Le traitement actuel qui associe l’interféron- pégylé et la ribavirine ne permet de guérir que 50% des patients tous génotypes confondus. Les complications de l’hépatite C chronique, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire, représentent des indications majeures de transplantation hépatique (TH). Malheureusement la récurrence de l’infection par le VHC sur le greffon est systématique et évolue vers une cirrhose en moins de 5 ans chez une proportion importante de patients. A l’heure actuelle, il n’y a pas de moyen de prévention de la réinfection du greffon par le VHC. Une meilleure connaissance des phases précoces de la réinfection permettrait le développement de stratégies préventives de l’infection par le VHC. Durant ma thèse nous nous sommes intéressés aux mécanismes de la réinfection par le VHC au cours de la TH en nous focalisant sur l’étape de l’entrée virale dans l’hépatocyte. Nous avons montré pour la première fois qu’au cours de la TH, et contrairement aux variants non sélectionnés après la greffe, les variants du VHC sélectionnés après la greffe (qui réinfectent le greffon) entrent plus efficacement dans la cellule hôte et échappent à la neutralisation induite par les anticorps des sérums autologues collectés avant la greffe. Nous avons, par la suite, identifié les mutations impliquées dans l’entrée et l’échappement viral aux anticorps neutralisants. Ces mutations favorisent l’entrée virale en modulant la dépendance du VHC à un des facteurs d’entrée virale, le CD81. La protéine de jonction Claudine 1 (CLDN1) est un autre facteur d’entrée essentiel à l’infection par le VHC. Nous avons produit des anticorps monoclonaux anti-CLDN1 et montré que ces anticorps inhibent de manière spécifique tous les génotypes du VHC ainsi que les variants viraux résistants à la neutralisation par le sérum autologue lors de la TH. L’ensemble de ces résultats suggère que l’étape d’entrée du virus pourrait constituer une cible prometteuse pour le développement de stratégies préventives de la réinfection du greffon par le VHC.