Régulation de l'activité transcriptionnelle du facteur STAT3 : l'exemple du gène p21waf1
Institution:
AngersDisciplines:
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Abstract EN:
Signal transducer and activator of STAT3 are activated in response to various cytokine. Following tyrosine phosphorylation, STAT3 proteins dimerize and translocate to the nucleus and activate specific target gene. In the present study, we have identified new cofactors of STAT3. SRC-1 interacts with STAT3 ant enhances transcriptional activation by STAT3 through its CBP interacting domain. As a next step, we have shown that BRG1, the ATPase subunit of the Swi/Snf chromatin-remodelling complexe interacts with STAT3 and is recruited to p21waf1 proximal promoter. BRG1 recruitment is associated with H3 acetylation and followed by increased accessibility of p21waf1 proximal promoter. Finally, STAT3 recruits cdk9 kinase to phosphorylate the C-terminal domain of RNA polymerase at serine 2. The elongating form of the polymerase then promotes the elongation phase of transcription. Therefore, STAT3 regulate transcription at different levels: initiation, chromatine remodelling and elongation.
Abstract FR:
Les facteurs de transcription STAT 3 sont activés par nombre de stimuli extracellulaires. Après phosphorylation sur un résidu tyrosine, les protéines STAT3 dimérisent et migrent dans le noyau pour activer leurs gènes cibles. Au cours de notre étude, nous avons identifiés de nouveaux coactivateurs des facteurs STAT3. Le cofacteur SRC-1 interagit avec STAT3 et potentialise d'activité transcriptionnelle de STAT3 par un mécanisme dépendant de son domaine d'interaction avec l'histone acétylase CBP. De même, la sous-unité ATPase du complexe de remodelage Swi/Snf, BRG1, s'associe à STAT3 et est recrutée au niveau du promoteur proximal de p21waf1. Ce recrutement est corrélé à une augmentation de l'acétylation des histones H3 et au remodelage de la chromatine ce qui facilite l'accès de l'ARN polymérase à l'ADN dans les cellules HepG2. Enfin, STAT3 recrute la kinase cdk9 ce qui induit la phosphorylation de l'ARN polymérase sur la sérine 2 de son domaine C-terminal. Une fois phosphorylée, cette dernière induit l'élongation de la transcription. Ainsi STAT3 participe à la régulation de la transcription, tant au niveau de la phase d'initiation ou du remodelage de la chromatine que de la phase d'élongation.