Abstract FR:

Le récepteur nucléaire orphelin Nurr1, produit du gène NR4A2, régule de nombreux processus physiologiques comme la différenciation des neurones dopaminergiques, la mémorisation ou le métabolisme. Bien qu'appartenant à la superfamille des récepteurs nucléaires, Nurr1 est atypique car il ne peut lier de ligand et n'active pas la transcription des gènes suivant les règles classiques. De plus, les signaux physiologiques qui l'active et les voies de signalisation qui régulent son activité transcriptionnelle sont mal connus et peu d'informations concernent le programme transcriptionnel qu'il contrôle. Nous avons utilisé une approche par chromatographie d'affinité pour isoler des protéines interagissant avec Nurr1. Nous avons focalisé notre étude sur les conséquences de l'interaction de Nurr1 avec la kinase Erk5 et avec le récepteur des glucocorticoïdes, décrivant ainsi deux nouveaux modes de régulation de l'activité transcriptionnelle de Nurr1, l'un par phosphorylation et le second par hétérodimérisation. Nous montrons des interférences fonctionnelles positives par ces deux mécanismes suggérant des possibilités de modulation de l'activité de Nurr1 par ces deux partenaires d'interaction. Dans un deuxième temps nous avons recherché les gènes cibles de Nurr1 et avons identifié un gène dont les effets sont décrits tant au niveau cérébral (neurones dopaminergiques) que pancréatique. L'originalité d'un rôle potentiel de Nurr1 dans le pancréas nous a conduit à rechercher les stimuli permettant d'induire son expression dans les cellules beta pancréatiques et d'y étudier le programme transcriptionnel dirigé par Nurr1 afin de comprendre les conséquences physiologiques de l'expression de Nurr1 dans le pancréas. Ces résultats appuient le rôle de Nurr1 dans les métabolismes du glucose et des lipides, en lien avec la lipotoxicité observée lors du diabète de type II.