Rôle des isoformes de SMN dans la pathogenèse et l’expression clinique des amyotrophies spinales
Institution:
Evry-Val d'EssonneDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Spinal Muscular Atrophy (SMA) is a recessive autosomal neuromuscular disorder characterized by degeneration of lower motor neurons and due to mutations of the SMN1 gene. SMN1 gene is duplicated in a highly homozygous copy called SMN2. SMN2 transcripts undergo alternative splicing which produces full length (SMNFL) or exon 7 deleted (SMNΔ7) isoforms. The severe affection of liver, however not affected in human SMA, by the targeted deletion of murine Smn exon 7 in liver, show that the function of SMNFL is not restricted to the neuromuscular system. Analysis of healthy or affected human cells and tissues by new antibodies shows that SMNΔ7 was not detectable. Transfected murine cells revealed the instability of SMNΔ7 in neurons compared to SMNFL. These data permit us to exclude the hypothesis of a dominant negative effect of SMNΔ7 protein. However, further investigations are clearly needed to understand the molecular mechanisms leading to the specific involvement of motor neurons in SMA.
Abstract FR:
L’amyotrophie spinale est une maladie neuromusculaire caractérisée par une dégénérescence des neurones moteurs de la moelle épinière et causée par les mutations du gène SMN1. Les transcrits du gène SMN2, copie hautement homologue de SMN1, subissent un épissage alternatif produisant des isoformes pleine longueur (SMNFL) ou délétées de l’exon 7 (SMNΔ7). L’atteinte sévère du foie, pourtant non affecté chez les patients, par la délétion homozygote ciblée de l’exon 7 du gène Smn murin montre que le rôle de SMNFL n’est pas restreint au système neuromusculaire. L’analyse de cellules et tissus humains par de nouveaux anticorps a montré que SMNΔ7 n’était pas détectable. Les cellules murines transfectées ont révélé une instabilité de SMNΔ7 dans les neurones par rapport à SMNFL. Ceci permet d’exclure l’hypothèse d’un effet dominant négatif de SMNΔ7. Cependant, des recherches complémentaires sont nécessaires pour comprendre l’atteinte spécifique des neurones moteurs dans l’amyotrophie spinale.