Etude des mécanismes de la régulation de l'EMT par le suppresseur de tumeur p53 dans un modèle de cellules de carcinome du colon
Institution:
Montpellier 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The p53 tumour suppressor gene encodes a transcriptional regulator that monitor proliferation signals to prevent cells from uncontrolled growth. However, p53 has also alternative functions. Notably, loss of p53 favours cell migration and invasion, processes involved in tumour metastasis. Given that epithelial to mesenchymal transition (EMT) also increases cell migration by altering the cell phenotype and morphology, we hypothesized that p53 controls molecular alterations that mediate EMT during cancer progression. Analysis of E-cadherin promoter activity and chromatin immunoprecipitation identified p53 as a direct transcriptional repressor of E-cadherin in human colon carcinoma cells, HCT116. Aberrant levels of p53 disrupted E-Cadherin-based cell-cell contacts and induced a more mesenchymal phenotype with downregulation of E-Cadherin and induction of the mesenchymal gene, vimentin. In addition, p21Waf-1 impeded p53 transcriptional repression and restored in part cell to cell adhesion. Furthermore, HCT116p53-/- cells overexpressing dominant-negative form of p53 also displayed the EMT-like phenotype. Neither p53 nor mutant p53–mediated shift toward mesenchymal morphology led to an increase of cell invasiveness. This work and our previous finding of mutant p53-mediated cell invasion identify p53 as a novel regulator of EMT and offer new perspectives in the comprehension of metastasis
Abstract FR:
Le suppresseur de tumeur p53 est un facteur de transcription impliqué dans la progression du cycle cellulaire et dans l'apoptose. Outre ses fonctions majeures, p53 régule également la migration et l'adhérence cellulaire qui sont deux évènements impliqués dans le processus métastatique. L'évolution maligne d'un carcinome peut aussi impliquer la répression transcriptionnelle de CDH1, qui code pour la E-cadhérine, protéine constitutive des jonctions adhérentes. Nous avons recherché si et comment p53 régule certains évènements moléculaires qui contrôle le processus métastatique. Nous montrons que la forme sauvage de p53 réprime directement la transcription de CDH1 dans des lignées cellulaires humaines de carcinome du colon (HCT116). Cette répression est associée à une expression de novo de la vimentine et à l'acquisition d'une morphologie plus fibroblastique. L'une des cibles transcriptionnelle majeure de p53, p21WAF1 court-circuite l'effet répresseur de p53 sur la transcription de CDH1. Trois mutants dominant-négatifs de p53 (R273H, R175H et V143A) répriment également la transcription de CDH1. De plus, l'expression stable du mutant V143A dans les cellules HCT116 p53-/- mime partiellement le phénotype observé suite l'accumulation aberrante de p53. De façon surprenante, ce phénotype mésenchymateux n'est pas associé à une augmentation des propriétés invasives. Ce travail implique p53 dans la régulation d'évènements moléculaires qui peuvent conduire à l'acquisition d'un phénotype mésenchymateux