Abstract FR:

Au coeur du noyau des cellules eucaryotes se trouve l'ADN génomique organisé en une structure complexe: la chromatine. Cette organisation est essentielle pour la compaction de l'ADN et le maintien d'une identité cellulaire. L'unité de base de la chromatine, le nucléosome, est formé d'un octamère de protéines histones autour duquel s'enroule environ 147 pb de l'ADN. Au cours de ma thèse, mon attention s'est portée sur la protéine chaperon d'histones Asf1, impliquée dans la dynamique de la chromatine. J'ai abordé deux questions essentielles :(1) Quel est le rôle d'Asf1 dans la dynamique des histones au cours de la réplication ? La protéine Asf1 humaine s’associe en complexe avec les histones H3-H4 et les protéines MCMs, l'hélicase putative qui déroule l'ADN lors de la réplication. J'ai montré que la déplétion d'Asf1 par siARN entraîne une progression ralentie de la phase S, ainsi qu'une diminution de la quantité d'ADN simple brin généré en amont de la fourche de réplication par l’activité hélicase. Nous proposons un modèle selon lequel Asf1 participerait au transfert des histones parentales sur les brins filles de l’ADN. (2) Quelles sont les fonctions spécifiques des deux isoformes humaines d'Asf1, Asf1a et Asf1b, au regard de la prolifération cellulaire ? J'ai montré que l'expression d'Asf1b, mais pas celle d'Asf1a, est corrélée avec la prolifération cellulaire et que sa déplétion altère la prolifération. Asf1b est surexprimé dans de nombreux cancers et ceci corrèle avec l'apparition de métastases et une faible survie des patientes. Nous proposons Asf1b comme un nouveau marqueur pronostique et une nouvelle cible thérapeutique potentielle dans le cancer du sein.