thesis

La protéine RhoA et ses voies de signalisation : Perspectives d'une nouvelle stratégie thérapeutique dans le traitement des cancers du sein agressifs

Defense date:

Jan. 1, 2003

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Institution:

Rouen

Disciplines:

Molecular and cellular biology

Authors:

Directors:

Abstract EN:

We have shown that HMG-CoA reductase inhibitors (statins) currently used in the treatment of hypercholesterolemia prevent the formation of geranylgeranylpyrophosphate (GGPP) and reduce the membrane localisation (=activation) of RhoA leading to the inhibition of cell proliferation and invasion of aggressive breast cancer cells in vitro and in vivo. Other mechanisms involved in the anticancer activity of statins (action on CDKi, proteases, Wnt-5a) were identified at molecular level using microarray. Finally, we have shown that bisphosphonates, which have a biodisponibility higher than statin, prevent also the membrane localisation of RhoA leading to the reduction of both cell invasion and chemotactic effect of cancer cells. To conclude, the inhibition of RhoA cell signalling pathways seems to be a good strategy to fight aggressive cancers.

Abstract FR:

Nous avons montré que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) utilisés classiquement en clinique comme hypocholestérolémiant préviennent la formation de géranylgéranylpyrophosphate (GGPP) et réduisent la fixation membranaire (=activation) de RhoA ce qui conduit in vitro et in vivo à l'inhibition de prolifération et d'invasion des cellules agressives de cancer du sein. D'autres mécanismes impliqués dans l'activité anti-cancéreuse des statines (action sur les CDKi, les protéases et Wnt-5a) ont été identifiés au niveau moléculaire en utilisant des micro-puces à ADN. Enfin, nous avons montré que les bisphosphonates, qui ont une bio-disponibilité supérieure à celle des statines, préviennent également la fixation membranaire de RhoA ce qui conduit à une diminution de l'invasion et du chémotactisme des cellules cancéreuses. En conclusion, l'inhibition des voies de signalisation dirigées par RhoA semble être une bonne stratégie pour lutter contre les cancers agressifs.