Abstract FR:

Fas ligand (FasL) peut induire une signalisation de mort ou de survie/prolifération dans les cellules exprimant Fas, et une signalisation réverse peu définie à présent. Fas étant exprimé de façon ubiquitaire et constitutive en surface des cellules, l’exposition de FasL à Fas et son activité doivent être étroitement régulées. Une fois adressé à la membrane plasmique, FasL peut être clivé, libérant l’ectodomaine de FasL dans le milieu extracellulaire. FasL soluble étant généralement moins toxique que FasL membranaire, il a été proposé que le clivage constitue un moyen de réguler négativement son activité cytotoxique. Au cours de ma thèse, j’ai étudié d’autres moyens mis en œuvre par la cellule pour moduler ce signal. Nous avons tout d’abord examiné le rôle que pouvaient jouer les rafts, des structures membranaires enrichies en sphingolipides et cholestérol, dans l’activité cytotoxique de FasL. En collaboration avec l’équipe de M. Zörnig (Frankfurt, Allemagne), nous avons montré qu’une proportion de FasL est constitutivement associée aux rafts membranaires et que cette localisation est nécessaire pour induire efficacement un signal de mort. Nous avons ensuite montré que FasL pouvait subir deux clivages consécutifs. Un premier clivage par ADAM10 génère deux types de fragments, FasL soluble libéré en extracellulaire, et un fragment membranaire N-ter nommé APL (Adam10-processed Fas ligand). APL est ensuite clivé par SPPL2a, libérant le domaine cytoplasmique de FasL (ou SPA, SPPL2A-processed APL) dans le cytoplasme. Des résultats préliminaires suggèrent que SPA migre dans le noyau où il pourrait moduler la transcription de certains gènes. Le clivage pourrait ainsi être impliqué dans une signalisation réverse de FasL.